Évaluer l'efficacité et l'innocuité de la prégabaline dans la prévention et la réduction de la neuropathie douloureuse induite par l'oxaliplatine (PreOx)

1. OBJECTIFS

1.1. Objectifs principaux

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité de la co-administration de prégabaline pendant la perfusion d'oxaliplatine pour réduire l'apparition de la neuropathie douloureuse aiguë et tardive induite par l'oxaliplatine chez les patients atteints d'un cancer colorectal.

1.2. Objectifs secondaires

Les objectifs secondaires de cette étude sont les suivants :

• Pour comparer l'intensité de la douleur et l'interférence entre les deux bras de traitement
• Pour comparer le profil de sécurité entre les deux bras de traitement
• Pour comparer la qualité de vie entre les deux bras de traitement
• Comparer le pourcentage de patients atteints de neuropathie entre les deux groupes de traitement
• Comparer l'intensité de la neuropathie liée à l'oxaliplatine entre les deux bras
• Comparer la fonction des petites fibres et les signes sensoriels positifs avant et après le traitement par la prégabaline
• Pour comparer l'humeur (dépression et anxiété) avant et après le traitement par la prégabaline dans chaque bras de traitement
• Évaluer l'association entre la dose cumulée d'oxaliplatine et le temps de neuropathie douloureuse et le diagnostic de neuropathie sensorielle périphérique, l'intensité de la douleur, l'interférence de la douleur et la fonction des petites fibres.

PLAN DE TRAITEMENT

2.1 Administration de la prégabaline

Le traitement sera administré en ambulatoire. Les événements indésirables signalés et les risques potentiels sont décrits dans la section 7. Les modifications de dose appropriées pour la prégabaline sont décrites dans la section 6. Aucun agent ou thérapie expérimental ou commercial autre que ceux décrits ci-dessous ne peut être administré dans le but de traiter la neuropathie douloureuse induite par l'oxaliplatine du patient.

Les patients recevront soit de la prégabaline, soit un placebo trois jours avant et trois jours après la perfusion d'OX (semaines 1, 3 et 5 de chacun des trois cycles, sur un total de neuf séances).

La dose quotidienne totale de Prégabaline sera flexible dans la première dose, puis une dose fixe sera fixée pour chaque individu. Avant la première dose d'Ox, les patients commenceront par 75 mg bid et seront suivis par téléphone par une infirmière de recherche qui leur demandera d'optimiser la dose de prégabaline tous les deux jours en fonction de l'ampleur et du profil des effets secondaires.

La dose quotidienne minimale pour permettre l'entrée dans l'étude est de 150 mg/jour lors de la première perfusion de Ox. Une telle escalade de dose "guidée" ne sera effectuée qu'avant la première perfusion de Ox et durera quatre jours. Par la suite, la dose maximale tolérée utilisée avant la première perfusion de Ox sera utilisée pendant les trois jours suivants et pendant le reste de l'étude. Le même protocole sera effectué dans le groupe placebo.

Après avoir signé le consentement éclairé et accepté de participer au protocole, les patients subiront l'augmentation de dose "guidée" de la prégabaline pendant quatre jours. Ensuite, ils recevront de la prégabaline pendant les trois jours suivant la première infusion de boeuf. Par la suite, ils recevront ce même dosage de Prégabaline pendant six jours lors des huit prochaines séances d'infusions Ox c'est-à-dire commençant trois jours avant et se terminant le troisième jour après chaque séance d'infusions Ox (de J-3 à J+3)

2.2 Durée du traitement

En l'absence de retards de traitement dus à des événements indésirables, le traitement peut être poursuivi pendant 3 cycles de FLOX (totalisant neuf perfusions d'oxaliplatine) ou jusqu'à ce que l'un des critères suivants s'applique :

Maladie intercurrente qui empêche la poursuite de l'administration du traitement,

Événement(s) indésirable(s) inacceptable(s),

Le patient décide de se retirer de l'étude, ou

Des changements généraux ou spécifiques dans l'état du patient rendent le patient inacceptable pour un traitement ultérieur selon le jugement de l'investigateur.

2.3 Administration de FLOX

Le traitement par fluorouracile plus leucovorine et oxaliplatine (FLOX) 28, 29 sera administré en ambulatoire.

Les patients recevront un traitement intraveineux (IV) hebdomadaire pendant 6 semaines de chaque cycle de 8 semaines pendant trois cycles. La chimiothérapie avec FLOX doit être administrée pendant 3 cycles dans les deux bras de traitement.

Le régime FLOX comprend :

• L'oxaliplatine sera administré à une dose de 85 mg/m2 IV les semaines 1, 3 et 5 de chaque cycle de 8 semaines pendant trois cycles.
• Le 5-fluorouracile (5-FU) sera administré à une dose de 500 mg/m2 en bolus IV hebdomadaire pendant 6 semaines (les semaines 1, 2, 3, 4, 5 et 6).
• La leucovorine 20 mg/m2 IV sera administrée les semaines 1, 2, 3, 4, 5 et 6.

Médicaments à administrer avant la chimiothérapie :

La dexaméthasone 20 mg IV et l'ondansétron 8 mg IV seront administrés avant l'administration de la chimiothérapie. La dexaméthasone sera administrée les semaines 1, 3 et 5. L'ondansétron sera administré les semaines 1, 2, 3, 4, 5 et 6.

Médicaments à administrer après la chimiothérapie :

Les patients recevront également de la dexaméthasone 4 mg P.O. BID pendant trois jours et ondansétron 8 mg P.O. toutes les 8 heures (si nécessaire) après chaque dose d'Oxaliplatine (aux semaines 1, 3 et 5).

2.4 Durée du suivi

Les patients seront suivis pendant 6 mois après leur retrait de l'étude ou jusqu'au décès, selon la première éventualité. Les patients retirés de l'étude pour des événements indésirables inacceptables seront suivis jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l'événement indésirable.

2.5 Critères de retrait de l'étude

Après avoir rempli tous les critères d'inclusion et ne présentant aucun critère d'exclusion, et avoir commencé le protocole, les patients en seront retirés si au moins une des conditions ci-dessous est remplie :

1. Consentement volontaire retiré par les patients, pour quelque raison que ce soit ;
2. Le patient est considéré comme non conforme au protocole (c. plus de trois absences lors des visites régulières du protocole ou absence de prise de prégabaline pendant deux séances de traitement à l'oxaliplatine.

Dans tous les cas de retrait, les données du patient et le motif du retrait seront enregistrés.