Utvärdera pregabalins effektivitet och säkerhet vid förebyggande, minskning av oxaliplatin-inducerad smärtsam neuropati (PreOx)

1. MÅL

1.1. Primära mål

Det primära syftet med denna studie är att utvärdera effektiviteten av samtidig administrering av Pregabalin under oxaliplatininfusion för att minska uppkomsten av både akut och sen debut av oxaliplatin-inducerad smärtsam neuropati hos patienter med kolorektal cancer.

1.2. Sekundära mål

De sekundära målen för denna studie är följande:

• För att jämföra smärtintensiteten och interferensen mellan de två behandlingsarmarna
• För att jämföra säkerhetsprofilen mellan de två behandlingsarmarna
• Att jämföra livskvalitet mellan de två behandlingsarmarna
• Att jämföra andelen patienter med neuropati mellan de två behandlingsgrupperna
• För att jämföra intensiteten av neuropati relaterad till oxaliplatin mellan de två armarna
• Att jämföra småfiberfunktionen och positiva sensoriska tecken före och efter behandling med Pregabalin
• Att jämföra humör (depression och ångest) före och efter behandling med Pregabalin i varje behandlingsarm
• Att bedöma sambandet mellan kumulativ oxaliplatindos och tid för smärtsam neuropati och diagnos av perifer sensorisk neuropati, smärtintensitet, smärtinterferens och småfiberfunktion.

BEHANDLINGSPLAN

2.1 Administrering av pregabalin

Behandlingen kommer att ges på poliklinisk basis. Rapporterade biverkningar och potentiella risker beskrivs i avsnitt 7. Lämpliga dosjusteringar för Pregabalin beskrivs i avsnitt 6. Inga undersöknings- eller kommersiella medel eller terapier andra än de som beskrivs nedan får administreras med avsikten att behandla patientens oxaliplatin-inducerade smärtsamma neuropati.

Patienterna kommer att få antingen Pregabalin eller placebo tre dagar före och tre dagar efter OX-infusionen (vecka 1, 3 och 5 från var och en av de tre cyklerna, i totalt nio sessioner).

Den totala dagliga dosen av Pregabalin kommer att vara flexibel i den första dosen, och sedan kommer en fast dos att ställas in för varje individ. Före den första Ox-dosen kommer patienterna att börja med 75 mg två gånger dagligen och kommer att följas av telefonkontakt av en forskningssköterska som kommer att instruera dem att optimera dosen av Pregabalin varannan dag enligt biverkningarnas storlek och profil.

Den minsta dagliga dosen för att tillåta inträde i studien är 150 mg/dag vid den första Ox-infusionen. En sådan "guidad" dosökning kommer endast att utföras före den första Ox-infusionen och kommer att pågå i fyra dagar. Därefter kommer den maximalt tolererade dosen som används före den första Ox-infusionen att användas under de tre följande dagarna och under resten av studien. Samma protokoll kommer att utföras i placebogruppen.

Efter att ha undertecknat det informerade samtycket och samtyckt till att delta i protokollet kommer patienterna att genomgå den "guidade" Pregabalindosupptrappningen under fyra dagar. Sedan kommer de att få Pregabalin under de tre dagarna efter den första Ox-infusionen. Därefter kommer de att få samma Pregabalin-dos i sex dagar under de åtta nästa Ox-infusionssessionerna, dvs. börjar tre dagar före och slutar den tredje dagen efter varje Ox-infusionssession (från D-3 till D+3)

2.2 Behandlingens varaktighet

I avsaknad av behandlingsförseningar på grund av biverkningar kan behandlingen fortsätta i 3 cykler av FLOX (totalt nio oxaliplatininfusioner) eller tills något av följande kriterier gäller:

Interkurrent sjukdom som förhindrar fortsatt behandling,

Oacceptabla negativa händelser,

Patienten bestämmer sig för att dra sig ur studien, eller

Allmänna eller specifika förändringar i patientens tillstånd gör patienten oacceptabel för vidare behandling enligt utredarens bedömning.

2.3 FLOX-administration

Behandling med fluorouracil plus leukovorin och oxaliplatin (FLOX) 28, 29 kommer att administreras polikliniskt.

Patienterna kommer att få intravenös (IV) behandling varje vecka under 6 veckor av varje 8-veckorscykel under tre cykler. Kemoterapi med FLOX ska ges i 3 cykler i båda behandlingsarmarna.

FLOX-regimen inkluderar:

• Oxaliplatin kommer att administreras i en dos på 85 mg/m2 IV under veckorna 1, 3 och 5 i varje 8-veckorscykel under tre cykler.
• 5-Fluorouracil (5-FU) kommer att administreras i en dos av 500 mg/m2 IV bolus per vecka i 6 veckor (veckorna 1, 2, 3, 4, 5 och 6).
• Leucovorin 20 mg/m2 IV kommer att administreras veckorna 1, 2, 3, 4, 5 och 6.

Läkemedel som ska administreras före kemoterapi:

Dexametason 20 mg IV och Ondansetron 8 mg IV kommer att administreras före administrering av kemoterapi. Dexametason kommer att administreras veckorna 1, 3 och 5. Ondansetron kommer att administreras veckorna 1, 2, 3, 4, 5 och 6.

Läkemedel som ska administreras efter kemoterapi:

Patienterna kommer också att få dexametason 4 mg P.O. BID i tre dagar och ondansetron 8 mg P.O. var 8:e timme (om nödvändigt) efter varje dos av Oxaliplatin (vecka 1, 3 och 5).

2.4 Uppföljningens varaktighet

Patienterna kommer att följas i 6 månader efter att de tagits bort från studien eller fram till döden, beroende på vilket som inträffar först. Patienter som tagits bort från studien på grund av oacceptabla biverkningar kommer att följas tills biverkningen upphör eller stabiliseras.

2.5 Kriterier för att dra tillbaka studien

Efter att ha uppfyllt alla inklusionskriterier och inte presenterat några uteslutningskriterier, och efter att ha börjat på protokollet, kommer patienter att tas bort från det om minst ett av villkoren nedan är uppfyllt:

1. Frivilligt samtycke dras tillbaka av patienterna, av någon anledning;
2. Patienten anses inte följa protokollet (dvs. mer än tre frånvaro vid regelbundna protokollbesök eller underlåtenhet att ta Pregabalin under två behandlingstillfällen med oxaliplatin.

I alla fall av borttagning kommer patientdata och orsaken till borttagningen att registreras.