Ocena skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny w zapobieganiu i zmniejszaniu bolesnej neuropatii wywołanej przez oksaliplatynę (PreOx)

1. CELE

1.1. Główne cele

Głównym celem tego badania jest ocena skuteczności jednoczesnego podawania pregabaliny podczas infuzji oksaliplatyny w zmniejszaniu występowania zarówno ostrej, jak i późnej bolesnej neuropatii wywołanej przez oksaliplatynę u pacjentów z rakiem jelita grubego.

1.2. Cele drugorzędne

Cele drugorzędne tego badania są następujące:

• Porównanie intensywności bólu i interferencji między dwoma ramionami leczenia
• Aby porównać profil bezpieczeństwa między dwoma ramionami leczenia
• Aby porównać jakość życia między dwoma ramionami leczenia
• Porównanie odsetka pacjentów z neuropatią między dwiema leczonymi grupami
• Aby porównać intensywność neuropatii związanej z oksaliplatyną między dwoma ramionami
• Porównanie funkcji małych włókien i pozytywnych objawów czuciowych przed i po leczeniu pregabaliną
• Porównanie nastroju (depresja i lęk) przed i po leczeniu pregabaliną w każdej grupie leczenia
• Ocena związku między skumulowaną dawką oksaliplatyny a czasem rozpoznania bolesnej neuropatii i obwodowej neuropatii czuciowej, intensywności bólu, interferencji bólu i funkcji małych włókien.

PLAN TRAKTOWANIA

2.1 Podawanie pregabaliny

Leczenie będzie prowadzone ambulatoryjnie. Zgłoszone zdarzenia niepożądane i potencjalne ryzyko opisano w punkcie 7. Odpowiednie modyfikacje dawki pregabaliny opisano w punkcie 6. Żadne eksperymentalne ani komercyjne środki ani terapie inne niż te opisane poniżej nie mogą być podawane z zamiarem leczenia bolesnej neuropatii pacjenta wywołanej przez oksaliplatynę.

Pacjenci otrzymają pregabalinę lub placebo trzy dni przed i trzy dni po infuzji OX (tydzień 1, 3 i 5 z każdego z trzech cykli, w sumie dziewięć sesji).

Całkowita dzienna dawka pregabaliny będzie elastyczna w pierwszej dawce, a następnie zostanie ustalona stała dawka dla każdej osoby. Przed podaniem pierwszej dawki Ox pacjenci rozpoczną od dawki 75 mg dwa razy na dobę, po czym skontaktują się telefonicznie z pielęgniarką badawczą, która poinstruuje ich, jak optymalizować dawkę pregabaliny co dwa dni w zależności od nasilenia i profilu działań niepożądanych.

Minimalna dawka dzienna pozwalająca na włączenie do badania wynosi 150 mg/dzień po pierwszym wlewie Ox. Taka „kierowana” eskalacja dawki zostanie przeprowadzona dopiero przed pierwszym wlewem Ox i potrwa cztery dni. Następnie maksymalna tolerowana dawka stosowana przed pierwszą infuzją Ox będzie stosowana przez trzy kolejne dni i przez pozostałą część badania. Ten sam protokół zostanie przeprowadzony w grupie placebo.

Po podpisaniu świadomej zgody i wyrażeniu zgody na udział w protokole pacjenci zostaną poddani „kierowanej” eskalacji dawki Pregabaliny przez cztery dni. Następnie otrzymają Pregabalinę przez trzy dni po pierwszym wlewie Ox. Następnie będą otrzymywać tę samą dawkę pregabaliny przez sześć dni podczas ośmiu kolejnych sesji infuzji Ox, tj. zaczynając trzy dni przed i kończąc trzeciego dnia po każdej sesji infuzji Ox (od D-3 do D+3)

2.2 Czas trwania terapii

W przypadku braku opóźnień w leczeniu spowodowanych zdarzeniami niepożądanymi leczenie można kontynuować przez 3 cykle FLOX (łącznie dziewięć wlewów oksaliplatyny) lub do momentu spełnienia jednego z poniższych kryteriów:

Współistniejąca choroba uniemożliwiająca dalsze stosowanie leczenia,

Niedopuszczalne zdarzenie niepożądane,

Pacjent zdecyduje się wycofać z badania, lub

Ogólne lub specyficzne zmiany w stanie pacjenta powodują, że w ocenie badacza pacjent nie może zostać poddany dalszemu leczeniu.

2.3 Podawanie FLOX

Leczenie fluorouracylem plus leukoworyna i oksaliplatyna (FLOX) 28, 29 będzie prowadzone ambulatoryjnie.

Pacjenci będą otrzymywać leczenie dożylne (IV) co tydzień przez 6 tygodni każdego 8-tygodniowego cyklu przez trzy cykle. Chemioterapię z użyciem FLOX należy stosować przez 3 cykle w obu ramionach leczenia.

Schemat FLOX obejmuje:

• Oksaliplatyna będzie podawana w dawce 85 mg/m2 dożylnie w 1, 3 i 5 tygodniu każdego 8-tygodniowego cyklu przez trzy cykle.
• 5-fluorouracyl (5-FU) będzie podawany w dawce 500 mg/m2 IV w bolusie co tydzień przez 6 tygodni (w tygodniach 1, 2, 3, 4, 5 i 6).
• Leukoworyna 20 mg/m2 IV będzie podawana w 1, 2, 3, 4, 5 i 6 tygodniu.

Leki, które należy podawać przed chemioterapią:

Deksametazon 20 mg IV i Ondansetron 8 mg IV zostaną podane przed podaniem chemioterapii. Deksametazon zostanie podany w 1, 3 i 5 tygodniu. Ondansetron zostanie podany w 1, 2, 3, 4, 5 i 6 tygodniu.

Leki, które należy podawać po chemioterapii:

Pacjenci otrzymają również deksametazon 4 mg P.O. BID przez trzy dni i ondansetron 8 mg P.O. co 8 godzin (jeśli to konieczne) po każdej dawce oksaliplatyny (w 1., 3. i 5. tygodniu).

2.4 Czas trwania obserwacji

Pacjenci będą obserwowani przez 6 miesięcy po usunięciu z badania lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Pacjenci usunięci z badania z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych będą obserwowani do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia niepożądanego.

2.5 Kryteria wycofania się ze studiów

Po spełnieniu wszystkich kryteriów włączenia i braku kryteriów wykluczenia oraz rozpoczęciu protokołu, pacjenci zostaną z niego usunięci, jeśli zostanie spełniony przynajmniej jeden z poniższych warunków:

1. Dobrowolnego cofnięcia zgody przez pacjentów, bez podania przyczyny;
2. Pacjent jest uważany za niezgodny z protokołem (tj. więcej niż trzy nieobecności na regularnych wizytach protokołowych lub nieprzyjmowanie pregabaliny przez dwie sesje leczenia oksaliplatyną.

We wszystkich przypadkach usunięcia zostaną zapisane dane pacjenta i przyczyna usunięcia.