Evalueer de werkzaamheid en veiligheid van pregabaline bij preventie, vermindering van door oxaliplatine geïnduceerde pijnlijke neuropathie (PreOx)

1. DOELSTELLINGEN

1.1. Primaire doelen

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid van gelijktijdige toediening van Pregabaline tijdens oxaliplatine-infusie bij het verminderen van de verschijning van zowel acute als late door oxaliplatine geïnduceerde pijnlijke neuropathie bij patiënten met colorectale kanker.

1.2. Secundaire doelstellingen

De secundaire doelstellingen van deze studie zijn als volgt:

• Om de pijnintensiteit en interferentie tussen de twee behandelarmen te vergelijken
• Om het veiligheidsprofiel tussen de twee behandelingsarmen te vergelijken
• Om de kwaliteit van leven tussen de twee behandelingsarmen te vergelijken
• Om het percentage patiënten met neuropathie tussen de twee behandelingsgroepen te vergelijken
• Om de intensiteit van neuropathie gerelateerd aan oxaliplatine tussen de twee armen te vergelijken
• Vergelijken van de dunnevezelfunctie en positieve sensorische signalen voor en na behandeling met Pregabaline
• Om de stemming (depressie en angst) voor en na de behandeling met Pregabaline in elke behandelingsarm te vergelijken
• Om het verband te beoordelen tussen de cumulatieve dosis oxaliplatine en de tijd voor de diagnose van pijnlijke neuropathie en perifere sensorische neuropathie, pijnintensiteit, pijninterferentie en dunnevezelfunctie.

BEHANDELINGSPLAN

2.1 Toediening van pregabaline

De behandeling zal poliklinisch plaatsvinden. Gemelde bijwerkingen en mogelijke risico's worden beschreven in rubriek 7. Passende dosisaanpassingen voor Pregabaline worden beschreven in rubriek 6. Er mogen geen andere experimentele of commerciële middelen of therapieën worden toegediend dan die welke hieronder worden beschreven met de bedoeling de door oxaliplatine geïnduceerde pijnlijke neuropathie van de patiënt te behandelen.

Patiënten krijgen drie dagen vóór en drie dagen na de OX-infusie pregabaline of placebo (week 1, 3 en 5 van elk van de drie cycli, in totaal negen sessies).

De totale dagelijkse dosis Pregabaline zal bij de eerste dosis flexibel zijn en daarna zal voor elk individu een vaste dosis worden vastgesteld. Vóór de eerste Ox-dosis beginnen patiënten met 75 mg tweemaal daags en worden gevolgd door telefonisch contact door een onderzoeksverpleegkundige die hen zal instrueren om de dosis Pregabaline om de twee dagen te optimaliseren op basis van de omvang en het profiel van de bijwerkingen.

De minimale dagelijkse dosis voor deelname aan het onderzoek is 150 mg/dag bij de eerste Ox-infusie. Een dergelijke "geleide" dosisverhoging wordt alleen uitgevoerd vóór de eerste Ox-infusie en duurt vier dagen. Daarna zal de maximaal getolereerde dosis gebruikt worden voor de eerste Ox-infusie gedurende de drie volgende dagen en gedurende de rest van het onderzoek. Hetzelfde protocol zal worden uitgevoerd in de placebogroep.

Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming en akkoord te gaan met deelname aan het protocol, zullen de patiënten gedurende vier dagen de "begeleide" dosisverhoging van Pregabaline ondergaan. Daarna krijgen ze Pregabaline gedurende drie dagen na de eerste Ox-infusie. Daarna zullen ze gedurende zes dagen dezelfde Pregabaline-dosering krijgen tijdens de acht volgende Ox-infusiesessies, d.w.z. beginnend drie dagen vóór en eindigend op de derde dag na elke Ox-infusiesessie (van D-3 tot D+3).

2.2 Duur van de therapie

Als de behandeling niet wordt uitgesteld vanwege een of meer bijwerkingen, kan de behandeling worden voortgezet gedurende 3 cycli FLOX (in totaal negen oxaliplatine-infusies) of totdat een van de volgende criteria van toepassing is:

Bijkomende ziekte die verdere toediening van behandeling verhindert,

Onaanvaardbare bijwerking(en),

Patiënt besluit zich terug te trekken uit het onderzoek, of

Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de patiënt maken de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbaar voor verdere behandeling.

2.3 FLOX-toediening

Behandeling met fluorouracil plus leucovorine en oxaliplatine (FLOX) 28, 29 zal poliklinisch worden toegediend.

Patiënten zullen wekelijks een intraveneuze (IV) behandeling krijgen gedurende 6 weken van elke cyclus van 8 weken gedurende drie cycli. Chemotherapie met FLOX moet gedurende 3 cycli worden gegeven in beide behandelingsarmen.

FLOX-regime omvat:

• Oxaliplatine wordt toegediend in een dosis van 85 mg/m2 IV in week 1, 3 en 5 van elke cyclus van 8 weken gedurende drie cycli.
• 5-Fluorouracil (5-FU) zal worden toegediend in een dosis van 500 mg/m2 IV bolus wekelijks gedurende 6 weken (op week 1, 2, 3, 4, 5 en 6).
• Leucovorin 20 mg/m2 IV wordt toegediend in week 1, 2, 3, 4, 5 en 6.

Geneesmiddelen die vóór chemotherapie moeten worden toegediend:

Dexamethason 20 mg i.v. en Ondansetron 8 mg i.v. worden toegediend vóór toediening van chemotherapie. Dexamethason wordt toegediend in week 1, 3 en 5. Ondansetron wordt toegediend in week 1, 2, 3, 4, 5 en 6.

Geneesmiddelen toe te dienen na chemotherapie:

Patiënten krijgen ook dexamethason 4 mg P.O. BID gedurende drie dagen en ondansetron 8 mg P.O. elke 8 uur (indien nodig) na elke dosis oxaliplatine (in week 1, 3 en 5).

2.4 Duur van de follow-up

Patiënten zullen worden gevolgd gedurende 6 maanden na verwijdering uit de studie of tot overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patiënten die vanwege onaanvaardbare bijwerkingen uit het onderzoek zijn verwijderd, zullen worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen of gestabiliseerd.

2.5 Criteria voor stopzetting studie

Nadat aan alle inclusiecriteria is voldaan en geen exclusiecriteria zijn gepresenteerd, en nadat met het protocol is begonnen, worden patiënten uit het protocol verwijderd als aan ten minste een van de onderstaande voorwaarden is voldaan:

1. Vrijwillige intrekking van toestemming door de patiënten, om welke reden dan ook;
2. De patiënt wordt beschouwd als niet-conform aan het protocol (d.w.z. meer dan drie afwezigheden bij reguliere protocolbezoeken of het niet gebruiken van Pregabaline voor twee behandelsessies met oxaliplatine.

In alle gevallen van verwijdering worden de patiëntgegevens en de reden van verwijdering geregistreerd.