Vyhodnoťte účinnost a bezpečnost pregabalinu v prevenci, snížení bolestivé neuropatie vyvolané oxaliplatinou (PreOx)

1. CÍLE

1.1. Primární cíle

Primárním cílem této studie je vyhodnotit účinnost současného podávání pregabalinu během infuze oxaliplatiny při snižování výskytu jak akutní, tak pozdního nástupu bolestivé neuropatie vyvolané oxaliplatinou u pacientů s kolorektálním karcinomem.

1.2. Sekundární cíle

Sekundární cíle této studie jsou následující:

• Porovnat intenzitu bolesti a interferenci mezi dvěma léčebnými rameny
• Porovnat bezpečnostní profil mezi dvěma léčebnými rameny
• Porovnat kvalitu života mezi dvěma léčebnými rameny
• Porovnat procento pacientů s neuropatií mezi dvěma léčebnými skupinami
• Porovnat intenzitu neuropatie související s oxaliplatinou mezi dvěma rameny
• Porovnat funkci malých vláken a pozitivní senzorické známky před a po léčbě pregabalinem
• Porovnat náladu (deprese a úzkost) před a po léčbě Pregabalinem v každém léčebném rameni
• Posoudit souvislost mezi kumulativní dávkou oxaliplatiny a dobou pro diagnózu bolestivé neuropatie a periferní senzorické neuropatie, intenzitou bolesti, interferencí bolesti a funkcí malých vláken.

LÉČEBNÝ PLÁN

2.1 Podávání pregabalinu

Léčba bude probíhat ambulantně. Hlášené nežádoucí účinky a potenciální rizika jsou popsány v části 7. Vhodné úpravy dávky pregabalinu jsou popsány v části 6. S úmyslem léčit pacientovu bolestivou neuropatii vyvolanou oxaliplatinou nelze podávat žádná výzkumná nebo komerční činidla nebo terapie kromě těch, které jsou popsány níže.

Pacienti dostanou buď Pregabalin nebo placebo tři dny před a tři dny po infuzi OX (1., 3. a 5. týden z každého ze tří cyklů, celkem v devíti sezeních).

Celková denní dávka pregabalinu bude flexibilní v první dávce a poté bude pro každého jednotlivce stanovena pevná dávka. Před první dávkou Ox začnou pacienti na dávce 75 mg dvakrát denně a bude následovat telefonický kontakt s výzkumnou sestrou, která jim dá pokyn k optimalizaci dávky pregabalinu každé dva dny podle velikosti a profilu nežádoucích účinků.

Minimální denní dávka umožňující vstup do studie je 150 mg/den po první infuzi Ox. Taková "řízená" eskalace dávky bude provedena pouze před první infuzí Ox a bude trvat čtyři dny. Poté bude během tří následujících dnů a během zbytku studie použita maximální tolerovaná dávka použitá před první infuzí Ox. Stejný protokol bude proveden ve skupině s placebem.

Po podepsání informovaného souhlasu a souhlasu s účastí na protokolu budou pacienti podstupovat „řízenou“ eskalaci dávky pregabalinu po dobu čtyř dnů. Poté budou dostávat Pregabalin po dobu tří dnů po první infuzi Ox. Poté budou dostávat stejnou dávku pregabalinu po dobu šesti dnů během osmi dalších infuzí Ox, tj. počínaje tři dny před a končící třetí den po každé infuzi Ox (od D-3 do D+3).

2.2 Doba trvání terapie

Pokud nedojde k odkladům léčby z důvodu nežádoucích účinků, může léčba pokračovat po 3 cykly FLOX (celkem devět infuzí oxaliplatiny) nebo dokud nebude platit jedno z následujících kritérií:

Interkurentní onemocnění, které brání dalšímu podávání léčby,

Nepřijatelné nežádoucí účinky,

Pacient se rozhodne ze studie odstoupit, popř

Obecné nebo specifické změny ve stavu pacienta činí pacienta nepřijatelným pro další léčbu podle úsudku zkoušejícího.

2.3 Administrace FLOX

Léčba fluorouracilem plus leukovorin a oxaliplatina (FLOX) 28, 29 bude podávána ambulantně.

Pacienti budou dostávat intravenózní (IV) léčbu týdně po dobu 6 týdnů každého 8týdenního cyklu ve třech cyklech. Chemoterapie s FLOX má být podávána ve 3 cyklech v obou léčebných ramenech.

Režim FLOX zahrnuje:

• Oxaliplatina bude podávána v dávce 85 mg/m2 IV v 1., 3. a 5. týdnu každého 8týdenního cyklu ve třech cyklech.
• 5-Fluoruracil (5-FU) bude podáván v dávce 500 mg/m2 IV bolus týdně po dobu 6 týdnů (v týdnech 1, 2, 3, 4, 5 a 6).
• Leukovorin 20 mg/m2 IV bude podáván v týdnech 1, 2, 3, 4, 5 a 6.

Léky podávané před chemoterapií:

Před podáním chemoterapie bude podán dexamethason 20 mg IV a Ondansetron 8 mg IV. Dexamethason bude podáván v 1., 3. a 5. týdnu. Ondansetron bude podáván v 1., 2., 3., 4., 5. a 6. týdnu.

Léky podávané po chemoterapii:

Pacienti také dostanou dexamethason 4 mg P.O. BID po dobu tří dnů a ondansetron 8 mg P.O. každých 8 hodin (v případě potřeby) po každé dávce oxaliplatiny (v týdnech 1, 3 a 5).

2.4 Délka sledování

Pacienti budou sledováni po dobu 6 měsíců po vyřazení ze studie nebo do smrti, podle toho, co nastane dříve. Pacienti vyřazení ze studie pro nepřijatelné nežádoucí účinky budou sledováni až do vyřešení nebo stabilizace nežádoucího jevu.

2.5 Kritéria pro stažení studie

Po splnění všech zařazovacích kritérií a nepředložení žádných vylučovacích kritérií a po zahájení protokolu budou pacienti z protokolu vyřazeni, pokud bude splněna alespoň jedna z níže uvedených podmínek:

1. Dobrovolný souhlas, který pacienti z jakéhokoli důvodu stáhli;
2. Pacient je považován za nevyhovujícího protokolu (tj. více než tři absence při pravidelných návštěvách protokolu nebo nepoužití pregabalinu během dvou léčebných sezení s oxaliplatinou.

Ve všech případech odebrání budou zaznamenány údaje o pacientovi a důvod odebrání.