Témozolomide et chlorhydrate de pazopanib dans le traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées qui ne peuvent pas être enlevées par chirurgie
Une étude de phase I/II sur l'association du témozolomide et du pazopanib dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (PNET)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l'association témozolomide et pazopanib (chlorhydrate de pazopanib) chez les patients atteints de PNET avancé. (Phase I) II. Déterminer le taux de réponse global (ORR). (Phase II)
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Déterminer le profil d'innocuité et de toxicité de l'association témozolomide et pazopanib dans cette population. (Phase I) II. Décrire la pharmacocinétique du témozolomide seul et en association avec le pazopanib. (Phase I) III. Observez l'ORR. (Phase I) IV. Déterminer la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS), le taux de contrôle de la maladie (DCR) et la durée de la réponse (DOR). (Phase II) V. Déterminer le profil d'innocuité et de toxicité de l'association dans une plus grande cohorte de patients. (Phase II)
OBJECTIFS TERTIAIRES :
I. Examiner la relation entre le débit sanguin tumoral, tel que mesuré par la tomodensitométrie fonctionnelle de perfusion (f CT), et la réponse globale.
II. Corréler l'expression de tissu méthyl-guanine méthyl transférase (MGMT) telle que mesurée par immunohistochimie (IHC) avec ORR et PFS.
APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase I à doses croissantes suivie d'une étude de phase II.
Les patients reçoivent du témozolomide par voie orale (PO) une fois par jour (QD) aux jours 1 à 7 et 15 à 21 et du chlorhydrate de pazopanib PO QD aux jours 1 à 28. Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 mois.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Northwestern University
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
- University of Michigan
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19111-2497
- Fox Chase Cancer Center
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
- Vanderbilt University
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, États-Unis, 98109
- University of Washington Seattle Cancer Care Alliance
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les patients doivent avoir un carcinome à cellules des îlots (PNET) confirmé histologiquement ne pouvant pas être réséqué chirurgicalement
- Les patients peuvent avoir eu 0 à 2 traitements antérieurs ; une chimioembolisation antérieure ou des thérapies ablatives locales sont autorisées si elles sont terminées> = 6 semaines avant l'inscription à l'étude
- Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
- Les patients doivent avoir une espérance de vie > 3 mois
- Les patients doivent avoir une maladie radiographiquement mesurable telle que définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1
- La pression artérielle de base des patients doit être contrôlée de manière adéquate avec ou sans antihypertenseurs avant l'inscription (systolique < 140 mmHg, diastolique < 90 mmHg)
- Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 telle que mesurée par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)
- Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/µL
- Plaquettes >= 100 000/µL
- Hémoglobine >= 9,0 g/dL
- Bilirubine totale =< 2 mg/dL ou =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique [SGPT]) = < 5 fois la LSN
- Rapport international normalisé (INR) = < 1,2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité
- Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) =< 1,2 x LSN
- Albumine >= 2,8 g/dL
- Créatinine sérique =< 1,5 fois la LSN OU si créatinine sérique >= 1,5 mg/dL, clairance de la créatinine calculée >= 30 mL/min
- Rapport protéines urinaires/créatinine < 1 OU protéines urinaires sur 24 heures < 1 g
- Les patients doivent être capables de tolérer les médicaments oraux
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et pendant trois mois après avoir reçu leur dernière dose du médicament à l'étude ; les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et pendant trois mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament à l'étude ; tous les patients doivent informer immédiatement le prestataire traitant en cas de suspicion de grossesse ou de conception ;
- Le potentiel de procréation est défini comme toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants : n'a PAS subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; OU n'a PAS été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)
- L'éligibilité des patients recevant des médicaments ou des substances connus ou susceptibles d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique du témozolomide et/ou du pazopanib sera déterminée après examen du cas par l'investigateur principal et le comité de surveillance des données ; des efforts doivent être faits pour faire passer les patients qui prennent des agents inducteurs enzymatiques à d'autres médicaments
- Les patients doivent avoir donné leur consentement éclairé et signé avant l'inscription à l'étude
Critère d'exclusion:
- Les patients prenant des médicaments immunosuppresseurs (y compris des corticostéroïdes systémiques à moins qu'ils ne soient utilisés pour le remplacement des surrénales), des stimulants de l'appétit, un traitement aigu de l'asthme ou de l'exacerbation de la bronchite aiguë, ou des antiémétiques ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients souffrant d'hypertension non contrôlée (>= 140/90 mmHg) ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients présentant une hyperlipidémie non contrôlée (cholestérol total > 350 ou triglycérides > 300) ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients qui ont reçu une transfusion dans les 7 jours suivant le dépistage ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients présentant des métastases cérébrales ou osseuses symptomatiques (mets) ne sont PAS éligibles pour participer ; une radiothérapie et / ou une thérapie stéroïdienne antérieure pour les mets cérébraux ou osseux doit être terminée> = 2 semaines avant l'inscription à l'étude
- Les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques nécessitant des médicaments antiépileptiques ou des métastases cérébrales avec convulsions ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients atteints d'une seconde tumeur maligne active (autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome ou un carcinome du col de l'utérus in situ) ne sont PAS éligibles pour participer ; les patients qui ont des antécédents de malignité ne sont pas considérés comme ayant une malignité actuellement active s'ils ont terminé le traitement et sont maintenant considérés par leur médecin comme présentant un risque < 30 % de rechute
- Les patients présentant des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale ne sont PAS éligibles à la participation ; ceux-ci peuvent inclure (mais ne sont pas limités à):
- Ulcère peptique actif
- Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
- Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn)
- Autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
- Les patients ayant des antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients présentant des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris ne sont PAS éligibles pour participer ; ceux-ci peuvent inclure (mais ne sont pas limités à):
- Syndrome de malabsorption
- Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle
- Les patients ayant des antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription à l'étude ne sont PAS éligibles pour participer :
- Angioplastie cardiaque ou stenting
- Infarctus du myocarde
- Une angine instable
- Chirurgie de greffe de pontage coronarien
- Maladie vasculaire périphérique symptomatique
- Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association
- Les patients avec un intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msecs ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients ayant des antécédents d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'accident vasculaire cérébral (AVC) au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription à l'étude ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients ayant des antécédents d'un ou plusieurs des événements thromboemboliques suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription à l'étude ne sont PAS éligibles pour participer :
- Embolie pulmonaire
- Thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée ; les sujets avec TVP récente qui ont été coagulés thérapeutiquement pendant au moins 6 semaines SONT éligibles
- Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental et/ou qui présentent une plaie, une fracture ou un ulcère qui ne guérit pas ne sont PAS éligibles pour participer ; les procédures telles que la mise en place d'un cathéter ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure
- Les patients présentant des lésions endobronchiques connues et/ou des lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire ne sont PAS éligibles pour participer
- Les lésions infiltrant les vaisseaux pulmonaires majeurs (tumeur et vaisseaux contigus) sont exclues ; cependant, la présence d'une tumeur touchant mais non infiltrant les vaisseaux est acceptable ; La TDM avec produit de contraste est fortement recommandée pour évaluer de telles lésions
- Les grandes lésions endobronchiques saillantes des bronches principales ou lobaires sont exclues ; cependant, les lésions endobronchiques dans les bronches segmentées sont autorisées
- Les lésions infiltrant largement les bronches principales ou lobaires sont exclues ; cependant, des infiltrations mineures dans la paroi des bronches sont autorisées
- Les patients qui ont eu une hémoptysie récente (>= 1/2 cuillère à café de sang rouge dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude) ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients qui ont des antécédents de réaction(s) allergique(s) attribuée(s) à des composés de composition similaire au témozolomide, au pazopanib, à leurs métabolites ou à tout composant de leur formulation ne sont PAS éligibles pour participer
- Les femmes enceintes ou allaitantes, les hommes fertiles ou les femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas se conformer à une double méthode efficace de contraception ne sont PAS éligibles à la participation
- Les patients atteints d'une maladie psychiatrique, d'une autre condition ou d'une maladie médicale importante, ou d'une situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la conformité ou la capacité de se conformer aux exigences de l'étude ne sont PAS éligibles pour participer
- Les patients qui ont pris des médicaments connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les 28 jours précédant l'inscription ne sont PAS éligibles pour participer
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Témozolomide 100 mg/m2 et Pazopanib 400 mg
Témozolomide 100 mg/m2 les jours 1 à 7 et 15 à 21 , Pazopanib 400 mg les jours 1 à 28
|
Bon de commande donné
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
|
|
Expérimental: Témozolomide 75 mg/m2 et Pazopanib 400 mg
Témozolomide 75 mg/m2 les jours 1 à 7 et 15 à 21 , Pazopanib 400 mg les jours 1 à 28
|
Bon de commande donné
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
|
|
Expérimental: Témozolomide 150 mg/m2 et Pazopanib 400 mg
Témozolomide 150 mg/m2 les jours 1 à 7 et 15 à 21 , Pazopanib 400 mg les jours 1 à 28
|
Bon de commande donné
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de témozolomide en association avec 400 mg de pazopanib chez les patients atteints d'une tumeur neuroendocrine pancréatique avancée (PNET) en phase I
Délai: Après 28 jours (1 cycle de traitement)
|
La détermination de la DMT et de la dose de phase II recommandée (RP2D) pour l'association de témozolomide en association avec 400 mg de pazopanib chez les patients atteints de PNET avancé sera réalisée à l'aide d'un schéma standard d'augmentation/désescalade de dose « 3+3 ».
Après l'inscription de 3 patients dans l'étude, l'inscription ultérieure sera temporairement suspendue jusqu'à ce que la sécurité ait été examinée pendant les 28 premiers jours de traitement afin de déterminer si des toxicités limitant la dose ont été ressenties par les patients et si 3 autres patients doivent être inscrits à l'étude. dose actuelle ou une augmentation/diminution de la dose pour les 3 patients suivants doit se produire.
|
Après 28 jours (1 cycle de traitement)
|
|
Taux de réponse global (ORR) chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées (PNET) traités par le traitement combiné au témozolomide et au pazopanib lors du RP2D en phase II
Délai: Après deux cycles de traitement (8 semaines)
|
Le taux de réponse global sera déterminé par le nombre de patients dont la meilleure réponse telle qu'évaluée par RECIST 1.1 est une réponse complète (CR) et une réponse partielle (PR) chez les patients atteints de PNET qui sont inscrits à la dose de phase II recommandée (RP2D) (cohorte PK inclus). RC = Disparition de toutes les lésions cibles PR = Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. |
Après deux cycles de traitement (8 semaines)
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Nombre de patients qui subissent des événements de toxicité subissant ce traitement.
Délai: Pendant le traitement et jusqu'à un mois après la dernière dose du médicament à l'étude. La plage de cycles complétés par les patients était de 1 à 41, où un cycle = 28 jours.
|
La sécurité et la toxicité seront rapportées dans le nombre de patients qui subissent des événements indésirables pendant le traitement, classés à l'aide du CTCAE 4.03. En général, la gravité d'un EI est classée comme suit : Léger (grade 1) : l'événement provoque une gêne sans perturber les activités quotidiennes normales. Modéré (grade 2) : l'événement provoque une gêne qui affecte les activités quotidiennes normales. Sévère (grade 3) : l'événement rend le patient incapable d'accomplir les activités quotidiennes normales ou affecte significativement son état clinique. Menaçant le pronostic vital (grade 4) : le patient était à risque de décès au moment de l'événement. Mortel (degré 5) : l'événement a causé la mort. |
Pendant le traitement et jusqu'à un mois après la dernière dose du médicament à l'étude. La plage de cycles complétés par les patients était de 1 à 41, où un cycle = 28 jours.
|
|
Concentration plasmatique de témozolomide dans le sang à différents moments après l'administration
Délai: Plusieurs moments pendant les jours 1 à 3 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
|
Pour la portion des six patients en phase I qui sont inscrits dans la cohorte PK : le sang sera prélevé le jour 1 avant le début du traitement et de nouveau à 10 minutes, 30 minutes, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après le début du traitement . Le jour 2 - 24 heures après la première dose à partir du jour 1, et à nouveau 10 minutes, 30 minutes, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la prise de la deuxième dose. Jour 3 - 24 heures après la deuxième dose du jour 2. Cycle 1 Jour 1 seul le témozolomide sera pris par le patient et au Cycle 2 Jour 2, le témozolomide et le pazopanib seront pris par le patient. Données collectées mais non analysées. Les données recueillies sont présentées ci-dessous sous forme brute. |
Plusieurs moments pendant les jours 1 à 3 du cycle 1 et du cycle 2 (1 cycle = 28 jours)
|
|
Survie sans progression (PFS)
Délai: Au départ et après tous les 2 cycles de traitement (8 semaines) jusqu'à 40 mois
|
La SSP sera définie comme étant le temps écoulé entre le premier traitement à l'étude et la première occurrence de progression ou de décès.
La progression de la maladie sera évaluée à l'aide des critères RECIST v1.1 où, en général, la définition suivante est vraie : au moins une augmentation de 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme enregistrée lors de l'étude ET une augmentation absolue de la somme d'au moins 5 mm OU apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions
|
Au départ et après tous les 2 cycles de traitement (8 semaines) jusqu'à 40 mois
|
|
Survie globale (OS)
Délai: Au départ et après tous les 2 cycles de traitement (8 semaines) et jusqu'à 60 mois
|
La SG est définie comme le temps écoulé entre le premier traitement à l'étude et le décès, quelle qu'en soit la cause.
|
Au départ et après tous les 2 cycles de traitement (8 semaines) et jusqu'à 60 mois
|
|
Nombre de patients présentant une réponse au traitement ou une maladie stable (taux de contrôle de la maladie)
Délai: Après 2 cycles de traitement (8 semaines) jusqu'à 41 cycles où 1 cycle = 28 jours.
|
Le taux de contrôle de la maladie (DCR) est défini comme le nombre de patients présentant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable. En général, ce qui suit est vrai : Réponse complète (RC) Disparition de toutes les lésions cibles. Disparition de toutes les lésions non cibles et normalisation du taux de marqueur tumoral. Réponse partielle (RP) Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence. référencer la plus petite somme de diamètres pendant l'étude |
Après 2 cycles de traitement (8 semaines) jusqu'à 41 cycles où 1 cycle = 28 jours.
|
|
Nombre de mois pendant lesquels les patients maintiennent une réponse au traitement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès (durée de la réponse)
Délai: Après toutes les 2 cures (8 semaines)
|
La durée de la réponse (DOR) est définie au moment de la réponse globale documentée (réponse de compétition, réponse partielle, maladie stable) jusqu'à la progression de la maladie lorsque les conditions suivantes sont vraies : Réponse complète (RC) Disparition de toutes les lésions cibles. Disparition de toutes les lésions non cibles et normalisation du taux de marqueur tumoral. Réponse partielle (RP) Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence. référencer la plus petite somme de diamètres pendant l'étude |
Après toutes les 2 cures (8 semaines)
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Déterminer la relation entre le débit sanguin tumoral et le taux de réponse global
Délai: Au départ et après deux cures de traitement (8 semaines)
|
Pour les patients en phase II : les patients subiront une tomodensitométrie fonctionnelle de perfusion (fCT) au départ et après deux cycles de traitement.
|
Au départ et après deux cures de traitement (8 semaines)
|
|
Quantité d'un biomarqueur tumoral particulier dans le sang en corrélation avec la survie sans progression
Délai: Évaluation initiale et à l'évaluation de la réponse après deux cycles de traitement (8 semaines)
|
Pour les patients en phase II : le niveau d'expression de la méthyl-guanine méthyltransférase tissulaire (MGMT) sera mesuré dans les tissus de la biopsie diagnostique et ces résultats seront corrélés avec le taux de réponse.
|
Évaluation initiale et à l'évaluation de la réponse après deux cycles de traitement (8 semaines)
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Halla Nimeiri, Northwestern University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Adénocarcinome
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs du système digestif
- Tumeurs des glandes endocrines
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Maladies pancréatiques
- Tumeurs pancréatiques
- Carcinome
- Tumeurs neuroendocrines
- Carcinome, îlot cellulaire
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Témozolomide
Autres numéros d'identification d'étude
- NU 11I03
- NCI-2011-02939 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- STU00053541 (Autre identifiant: Northwestern University IRB)
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .