Temozolomida e cloridrato de pazopanibe no tratamento de pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados que não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de células de ilhotas (PNET) confirmado histologicamente, não passível de ressecção cirúrgica
• Os pacientes podem ter feito 0-2 terapias anteriores; quimioembolização prévia ou terapias ablativas locais são permitidas se concluídas >= 6 semanas antes da inscrição no estudo
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida > 3 meses
• Os pacientes devem ter doença mensurável radiograficamente, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
• A pressão arterial basal dos pacientes deve ser adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos antes da inscrição (sistólica < 140 mmHg, diastólica < 90 mmHg)
• Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50 conforme medido por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/µL
• Plaquetas >= 100.000/µL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 2 mg/dL ou =< 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica piruvato sérica [SGPT]) = < 5 vezes LSN
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,2 vezes o limite superior da normalidade (LSN); os indivíduos que recebem terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,2 x LSN
• Albumina >= 2,8 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 vezes LSN OU se creatinina sérica >= 1,5 mg/dL, depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min
• Relação proteína/creatinina na urina < 1 OU proteína na urina de 24 horas < 1 g
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar medicamentos orais
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após a inscrição no estudo e devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o tratamento e por três meses após receberem a última dose do medicamento do estudo; os homens devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o tratamento e por três meses após receberem a última dose do medicamento do estudo; todos os pacientes devem notificar o provedor de tratamento imediatamente se houver suspeita de gravidez ou concepção;
• O potencial para engravidar é definido como qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios: NÃO foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; OU NÃO esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)
• A elegibilidade de pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética de temozolomida e/ou pazopanibe será determinada após revisão do caso pelo Investigador Principal e pelo Comitê de Monitoramento de Dados (DMC); esforços devem ser feitos para mudar os pacientes que estão tomando agentes indutores enzimáticos para outros medicamentos
• Os pacientes devem ter dado consentimento informado assinado antes do registro no estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que tomam medicamentos imunossupressores (incluindo corticosteróides sistêmicos, a menos que sejam usados ​​para reposição adrenal), estimulantes de apetite, terapia aguda para asma ou exacerbação de bronquite aguda ou antieméticos NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com hipertensão não controlada (>= 140/90 mmHg) NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com hiperlipidemia não controlada (colesterol total > 350 ou triglicerídeos > 300) NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes que receberam transfusão até 7 dias antes da triagem NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com metástase cerebral ou óssea sintomática (mets) NÃO são elegíveis para participação; radiação prévia e/ou terapia com esteroides para lesões cerebrais ou ósseas devem ser concluídas >= 2 semanas antes da inscrição no estudo
• Pacientes com histórico de transtorno convulsivo que requerem medicação antiepiléptica ou metástases cerebrais com convulsões NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com uma segunda malignidade ativa (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ) NÃO são elegíveis para participação; os pacientes com histórico de malignidade não são considerados como tendo uma malignidade atualmente ativa se concluíram a terapia e agora são considerados pelo médico como tendo um risco < 30% de recaída
• Pacientes com anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal NÃO são elegíveis para participação; estes podem incluir (mas não estão limitados a):
• Úlcera péptica ativa
• Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
• Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerosa, doença de Crohn)
• Outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
• Pacientes com história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo NÃO são elegíveis para participação; estes podem incluir (mas não estão limitados a):
• Síndrome de má absorção
• Grande ressecção do estômago ou intestino delgado
• Pacientes com histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses antes da inscrição no estudo NÃO são elegíveis para participação:
• Angioplastia ou stent cardíaco
• Infarto do miocárdio
• angina instável
• Cirurgia de revascularização miocárdica
• Doença vascular periférica sintomática
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association
• Pacientes com intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com histórico de ataque isquêmico transitório (AIT) ou acidente vascular cerebral (AVC) nos últimos 6 meses antes da inscrição no estudo NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com histórico de qualquer um ou mais dos seguintes eventos tromboembólicos nos últimos 6 meses antes da inscrição no estudo NÃO são elegíveis para participação:
• Embolia pulmonar
• Trombose venosa profunda (TVP) não tratada; indivíduos com TVP recente que foram coagulados terapeuticamente por pelo menos 6 semanas SÃO elegíveis
• Pacientes que passaram por cirurgia de grande porte ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental e/ou apresentam qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera NÃO são elegíveis para participação; procedimentos como colocação de cateter não são considerados cirurgia de grande porte
• Pacientes com lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares que aumentam o risco de hemorragia pulmonar NÃO são elegíveis para participação
• Lesões que infiltram grandes vasos pulmonares (tumor e vasos contíguos) são excluídas; entretanto, a presença de um tumor que toca, mas não infiltra os vasos é aceitável; A TC com contraste é fortemente recomendada para avaliar tais lesões
• Grandes lesões endobrônquicas salientes nos brônquios principais ou lobares são excluídas; no entanto, lesões endobrônquicas nos brônquios segmentados são permitidas
• Lesões que infiltram extensamente os brônquios principais ou lobares são excluídas; no entanto, pequenas infiltrações na parede dos brônquios são permitidas
• Pacientes que tiveram hemoptise recente (>= 1/2 colher de chá de sangue vermelho dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo) NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com histórico de reação(ões) alérgica(s) atribuída(s) a compostos de composição semelhante à temozolomida, pazopanibe, seus metabólitos ou qualquer componente de sua formulação NÃO são elegíveis para participação
• Mulheres grávidas ou lactantes, homens férteis ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam cumprir um método duplo eficaz de controle de natalidade NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes com doença psiquiátrica, outra condição ou doença médica significativa ou situação social que, na opinião do investigador, limitaria a adesão ou a capacidade de cumprir os requisitos do estudo NÃO são elegíveis para participação
• Pacientes que tomaram medicamentos conhecidos como fortes indutores ou inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nos 28 dias anteriores ao registro NÃO são elegíveis para participação