Temozolomid a pazopanib hydrochlorid v léčbě pacientů s pokročilými pankreatickými neuroendokrinními nádory, které nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený karcinom z ostrůvkových buněk (PNET), který není vhodný k chirurgické resekci
• Pacienti mohli mít 0-2 předchozí terapie; předchozí chemoembolizace nebo lokální ablativní terapie jsou povoleny, pokud jsou dokončeny >= 6 týdnů před zařazením do studie
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacienti musí mít očekávanou délku života > 3 měsíce
• Pacienti musí mít rentgenologicky měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
• Výchozí krevní tlak pacientů musí být před zařazením do studie adekvátně upraven pomocí antihypertenzních léků nebo bez nich (systolický < 140 mmHg, diastolický < 90 mmHg)
• Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) >= 50, měřeno pomocí echokardiogramu nebo vícenásobného akvizičního skenu (MUGA)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/µL
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin =< 2 mg/dl nebo =< 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) =< 5krát ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,2 násobek horní hranice normálu (ULN); subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilé, pokud je jejich INR stabilní a v doporučeném rozmezí pro požadovanou úroveň antikoagulace
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,2 x ULN
• Albumin >= 2,8 g/dl
• Sérový kreatinin =< 1,5násobek ULN NEBO pokud je sérový kreatinin >= 1,5 mg/dl, vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min
• Poměr bílkovin v moči ke kreatininu < 1 NEBO bílkoviny v moči za 24 hodin < 1 g
• Pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od zařazení do studie a musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během léčby a po dobu tří měsíců po podání poslední dávky studovaného léku; muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během léčby a po dobu tří měsíců po podání poslední dávky studovaného léku; všichni pacienti musí okamžitě informovat ošetřujícího poskytovatele v případě jakéhokoli podezření na těhotenství nebo početí;
• Potenciál otěhotnět je definován jako každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle vlastního uvážení), která splňuje následující kritéria: NEpodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; NEBO NEBYLA přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)
• Způsobilost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že nebo které mohou ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku temozolomidu a/nebo pazopanibu, bude stanovena po přezkoumání případu Hlavním zkoušejícím a Výborem pro monitorování údajů (DMC); je třeba vyvinout úsilí k převedení pacientů, kteří užívají látky indukující enzymy, na jiné léky
• Pacienti musí před registrací do studie dát podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti užívající imunosupresivní léky (včetně systémových kortikosteroidů, pokud se nepoužívají k náhradě nadledvinek), stimulanty chuti k jídlu, akutní léčbu astmatu nebo exacerbace akutní bronchitidy nebo antiemetika NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (>= 140/90 mmHg) NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti s nekontrolovanou hyperlipidémií (celkový cholesterol > 350 nebo triglyceridy > 300) NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti, kteří podstoupili transfuzi do 7 dnů od screeningu, NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti se symptomatickými mozkovými nebo kostními metastázami (mets) NEJSOU způsobilí k účasti; předchozí radiační a/nebo steroidní terapie pro mozkové nebo kostní tkáně musí být dokončena >= 2 týdny před zařazením do studie
• Pacienti s anamnézou záchvatové poruchy vyžadující antiepileptické léky nebo mozkové metastázy se záchvaty NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti s aktivním druhým maligním onemocněním (jiným než nemelanomový karcinom kůže nebo karcinom děložního čípku in situ) NEJSOU způsobilí k účasti; pacienti, kteří mají v anamnéze malignitu, nejsou považováni za aktuálně aktivní malignitu, pokud dokončili léčbu a jejich lékař je nyní považuje za osoby s < 30% rizikem relapsu
• Pacienti s klinicky významnými gastrointestinálními abnormalitami, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, NEJSOU způsobilí k účasti; mohou zahrnovat (ale nejsou omezeny na):
• Aktivní peptický vřed
• Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
• Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba)
• Jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
• Pacienti s anamnézou abdominální píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením studie NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti s klinicky významnými gastrointestinálními abnormalitami, které mohou ovlivnit absorpci hodnoceného přípravku, včetně NEJSOU způsobilí k účasti; mohou zahrnovat (ale nejsou omezeny na):
• Malabsorpční syndrom
• Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Pacienti s anamnézou jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců před zařazením do studie NEJSOU způsobilí k účasti:
• Srdeční angioplastika nebo stentování
• Infarkt myokardu
• Nestabilní angina pectoris
• Operace bypassu koronární tepny
• Symptomatické onemocnění periferních cév
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association
• Pacienti s korigovaným QT intervalem (QTc) > 480 ms NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti s anamnézou tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo cerebrovaskulární příhody (CVA) během posledních 6 měsíců před zařazením do studie NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti s anamnézou jedné nebo více z následujících tromboembolických příhod během posledních 6 měsíců před zařazením do studie NEJSOU způsobilí k účasti:
• Plicní embolie
• Neléčená hluboká žilní trombóza (DVT); vhodní JSOU jedinci s nedávnou DVT, kteří byli terapeuticky koagulováni po dobu alespoň 6 týdnů
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a/nebo mají nehojící se ránu, zlomeninu nebo vřed, NEJSOU způsobilí k účasti; postupy, jako je umístění katétru, které se nepovažují za velký chirurgický zákrok
• Pacienti se známými endobronchiálními lézemi a/nebo lézemi infiltrujícími hlavní plicní cévy, které zvyšují riziko plicního krvácení, NEJSOU způsobilí k účasti
• Léze infiltrující hlavní plicní cévy (souvislý nádor a cévy) jsou vyloučeny; přítomnost nádoru, který se dotýká cév, ale neinfiltruje, je však přijatelná; K vyhodnocení takových lézí se důrazně doporučuje CT s kontrastem
• Velké vyčnívající endobronchiální léze v hlavních nebo lobárních průduškách jsou vyloučeny; jsou však povoleny endobronchiální léze v segmentovaných bronších
• Léze extenzivně infiltrující hlavní nebo lobární bronchy jsou vyloučeny; jsou však povoleny drobné infiltrace ve stěně průdušek
• Pacienti, kteří nedávno prodělali hemoptýzu (>= 1/2 čajové lžičky červené krve během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku), NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti, kteří mají v anamnéze jakoukoli alergickou reakci (reakce) přisuzovanou sloučeninám podobného složení jako temozolomid, pazopanib, jejich metabolity nebo jakákoliv složka jejich formulace, NEJSOU způsobilí k účasti.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, fertilní muži nebo ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotné dodržovat účinnou dvojitou metodu kontroly porodnosti, NEJSOU způsobilé k účasti.
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním, jiným stavem nebo závažným zdravotním onemocněním nebo sociální situací, která by podle názoru zkoušejícího omezovala shodu nebo schopnost splnit požadavky studie, NEJSOU způsobilí k účasti
• Pacienti, kteří během 28 dnů před registrací užívali léky, které jsou známými silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), NEJSOU způsobilí k účasti.