Temozolomid i chlorowodorek pazopanibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi trzustki, których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie raka z komórek wysp trzustkowych (PNET), który nie podlega resekcji chirurgicznej
• Pacjenci mogli mieć 0-2 wcześniejsze terapie; uprzednia chemoembolizacja lub miejscowe terapie ablacyjne są dozwolone, jeśli zostały zakończone >= 6 tygodni przed włączeniem do badania
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi przekraczać 3 miesiące
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną radiologicznie zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1
• Wyjściowe ciśnienie krwi pacjentów musi być odpowiednio kontrolowane przed włączeniem do badania z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez (skurczowe < 140 mmHg, rozkurczowe < 90 mmHg)
• Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) >= 50, jak zmierzono za pomocą echokardiogramu lub skanu wielobramkowego (MUGA)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/µl
• Płytki >= 100 000/µL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 2 mg/dl lub =< 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 5 razy GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) = < 1,2-krotność górnej granicy normy (GGN); pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,2 x GGN
• Albumina >= 2,8 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 razy GGN LUB jeśli stężenie kreatyniny w surowicy >= 1,5 mg/dl, obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu < 1 LUB białko w moczu dobowym < 1 g
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować leki podawane doustnie
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od włączenia do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń podczas leczenia i przez trzy miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez trzy miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku; wszyscy pacjenci muszą natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego o podejrzeniu ciąży lub poczęcia;
• Potencjał rozrodczy definiuje się jako każdą kobietę (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria: NIE została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; LUB NIE była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy)
• Kwalifikacja pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że mogą wpływać na działanie lub farmakokinetykę temozolomidu i/lub pazopanibu lub które mogą wpływać na temozolomid i/lub pazopanib, zostanie określona po rozpatrzeniu sprawy przez głównego badacza i Komitet Monitorowania Danych (DMC); należy dołożyć starań, aby zmienić pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy na inne leki
• Pacjenci muszą wyrazić podpisaną, świadomą zgodę przed rejestracją do badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne (w tym ogólnoustrojowe kortykosteroidy, chyba że są stosowane w celu wymiany kory nadnerczy), leki pobudzające apetyt, doraźną terapię astmy lub zaostrzenia ostrego zapalenia oskrzeli lub leki przeciwwymiotne NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (>= 140/90 mmHg) NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z niekontrolowaną hiperlipidemią (cholesterol całkowity > 350 lub trójglicerydy > 300) NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci, którzy mieli transfuzję w ciągu 7 dni od badania przesiewowego NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu lub kości (mets) NIE kwalifikują się do udziału; wcześniejsza radioterapia i/lub steroidoterapia chorób mózgu lub kości musi zostać zakończona >= 2 tygodnie przed włączeniem do badania
• Pacjenci z zaburzeniami napadowymi w wywiadzie wymagającymi leków przeciwpadaczkowych lub przerzutami do mózgu z napadami NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z aktywnym drugim nowotworem złośliwym (innym niż nieczerniakowy rak skóry lub rak szyjki macicy in situ) NIE kwalifikują się do udziału; pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie nie uważa się za aktualnie czynnego nowotworu, jeśli zakończyli terapię i obecnie ich lekarz uważa, że ​​ryzyko nawrotu wynosi < 30%
• Pacjenci z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, NIE kwalifikują się do udziału; mogą one obejmować (ale nie wyłącznie):
• Aktywna choroba wrzodowa
• Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia
• Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna)
• Inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
• Pacjenci z przetoką brzuszną, perforacją przewodu pokarmowego lub ropniem w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami żołądkowo-jelitowymi, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym NIE kwalifikują się do udziału; mogą one obejmować (ale nie wyłącznie):
• Zespół złego wchłaniania
• Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
• Do udziału w badaniu NIE kwalifikują się pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania występowało co najmniej jedno z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych:
• Angioplastyka serca lub stentowanie
• Zawał mięśnia sercowego
• Niestabilna dławica piersiowa
• Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
• Objawowa choroba naczyń obwodowych
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association
• Pacjenci ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 480 ms NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) lub incydentem naczyniowo-mózgowym (CVA) w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania NIE kwalifikują się do udziału
• Do udziału NIE kwalifikują się pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania wystąpiło co najmniej jedno z następujących zdarzeń zakrzepowo-zatorowych:
• Zatorowość płucna
• Nieleczona zakrzepica żył głębokich (DVT); osoby z niedawną DVT, które były leczone koagulacją przez co najmniej 6 tygodni SĄ kwalifikujące się
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i/lub mają niegojącą się ranę, złamanie lub owrzodzenie NIE kwalifikują się do udziału; procedury, takie jak umieszczenie cewnika, nie są uważane za poważną operację
• Pacjenci ze znanymi zmianami wewnątrzoskrzelowymi i/lub zmianami naciekającymi główne naczynia płucne, które zwiększają ryzyko krwotoku płucnego, NIE kwalifikują się do udziału
• Wyklucza się zmiany naciekające główne naczynia płucne (przylegający guz i naczynia); jednak obecność guza, który dotyka naczyń, ale nie nacieka, jest dopuszczalna; Zdecydowanie zaleca się wykonanie CT z kontrastem w celu oceny takich zmian
• Duże wystające zmiany wewnątrzoskrzelowe w oskrzelach głównych lub płatowych są wykluczone; dopuszczalne są jednak zmiany wewnątrzoskrzelowe w oskrzelach segmentowych
• Wyklucza się zmiany w znacznym stopniu naciekające oskrzela główne lub płatowe; dopuszczalne są jednak niewielkie nacieki w ścianie oskrzeli
• Pacjenci, u których niedawno wystąpiło krwioplucie (>= 1/2 łyżeczki czerwonej krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o podobnym składzie do temozolomidu, pazopanibu, ich metabolitów lub jakiegokolwiek składnika ich preparatu, NIE kwalifikują się do udziału
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, płodni mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą zastosować skutecznej podwójnej metody antykoncepcji NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z chorobą psychiczną, innym schorzeniem lub poważną chorobą medyczną lub sytuacją społeczną, która w opinii badacza ograniczałaby zgodność lub zdolność do przestrzegania wymagań badania NIE kwalifikują się do udziału
• Pacjenci, którzy przyjmowali leki, które są silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 28 dni przed rejestracją NIE kwalifikują się do udziału