Темозоломид и пазопаниб гидрохлорид в лечении пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, которые не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную островково-клеточную карциному (PNET), не поддающуюся хирургическому удалению.
• Пациенты могли иметь 0-2 предшествующих терапий; предшествующая химиоэмболизация или местная абляционная терапия разрешены, если завершены >= 6 недель до включения в исследование
• Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни > 3 месяцев
• Пациенты должны иметь рентгенологически поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
• Исходное артериальное давление пациентов должно адекватно контролироваться с помощью антигипертензивных препаратов или без них до включения в исследование (систолическое < 140 мм рт. ст., диастолическое < 90 мм рт. ст.)
• У пациентов должна быть фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50, измеренная с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA).
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Общий билирубин = < 2 мг/дл или = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 5 раз выше ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,2 раза выше верхней границы нормы (ВГН); субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, подходят, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянта.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,2 x ВГН
• Альбумин >= 2,8 г/дл
• Креатинин сыворотки = < 1,5 раза выше ВГН ИЛИ, если креатинин сыворотки >= 1,5 мг/дл, расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин
• Отношение белка мочи к креатинину < 1 ИЛИ содержание белка в моче за 24 часа < 1 г
• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после включения в исследование и должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью во время лечения и в течение трех месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата; мужчины должны согласиться использовать эффективный метод контроля над рождаемостью во время лечения и в течение трех месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата; все пациенты должны немедленно уведомить лечащего врача о любых подозрениях на беременность или зачатие;
• Способность к деторождению определяется как любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям: НЕ подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; ИЛИ не было естественной постменопаузы в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, о которых известно или которые могут влиять на активность или фармакокинетику темозоломида и/или пазопаниба, будет определяться после рассмотрения дела Главным исследователем и Комитетом по мониторингу данных (DMC); следует приложить усилия для перевода пациентов, принимающих препараты, индуцирующие ферменты, на другие препараты.
• Пациенты должны дать подписанное информированное согласие до регистрации в исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты, принимающие иммуносупрессивные препараты (включая системные кортикостероиды, если только они не используются для замены надпочечников), стимуляторы аппетита, неотложную терапию астмы или обострения острого бронхита или противорвотные средства, НЕ допускаются к участию.
• Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ имеют права на участие
• Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (>= 140/90 мм рт. ст.) НЕ допускаются к участию.
• Пациенты с неконтролируемой гиперлипидемией (общий холестерин > 350 или триглицериды > 300) НЕ допускаются к участию.
• Пациенты, перенесшие переливание в течение 7 дней после скрининга, НЕ имеют права на участие.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг или кости (мет) НЕ допускаются к участию; предшествующая лучевая и/или стероидная терапия головного мозга или костей должна быть завершена >= за 2 недели до включения в исследование
• Пациенты с судорожным расстройством в анамнезе, требующие противоэпилептических препаратов, или с метастазами в головной мозг с судорогами, НЕ допускаются к участию.
• Пациенты с активным вторым злокачественным новообразованием (кроме немеланомного рака кожи или карциномы шейки матки in situ) НЕ имеют права на участие; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе не считаются имеющими активное злокачественное новообразование в настоящее время, если они завершили терапию и в настоящее время их лечащий врач считает, что риск рецидива составляет менее 30 %.
• Пациенты с клинически значимыми желудочно-кишечными аномалиями, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, НЕ допускаются к участию; они могут включать (но не ограничиваться):
• Активная пептическая язва
• Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
• Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона)
• Другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
• Пациенты с наличием в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала лечения в исследовании НЕ допускаются к участию.
• Пациенты с клинически значимыми желудочно-кишечными аномалиями, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, в том числе НЕ имеют права на участие; они могут включать (но не ограничиваться):
• Синдром мальабсорбции
• Большая резекция желудка или тонкой кишки
• Пациенты с историей любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев до включения в исследование НЕ имеют права на участие:
• Кардиальная ангиопластика или стентирование
• Инфаркт миокарда
• Нестабильная стенокардия
• Аортокоронарное шунтирование
• Симптоматическое заболевание периферических сосудов
• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Пациенты со скорректированным интервалом QT (QTc) > 480 мс НЕ допускаются к участию.
• Пациенты с транзиторной ишемической атакой (ТИА) или нарушением мозгового кровообращения (ИЦН) в течение последних 6 месяцев до включения в исследование НЕ имеют права на участие.
• Пациенты с одним или несколькими из следующих тромбоэмболических явлений в анамнезе в течение последних 6 месяцев до включения в исследование НЕ имеют права на участие:
• Легочная эмболия
• Нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ); субъекты с недавним ТГВ, которые подвергались терапевтической коагуляции в течение не менее 6 недель, имеют право
• Пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство или травму в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого продукта и/или имеющие любую незаживающую рану, перелом или язву, НЕ допускаются к участию; такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезным хирургическим вмешательством
• Пациенты с известными эндобронхиальными поражениями и/или поражениями, инфильтрирующими крупные легочные сосуды, которые повышают риск легочного кровотечения, НЕ допускаются к участию.
• Исключаются поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды (смежные опухоль и сосуды); однако допустимо наличие опухоли, которая касается, но не инфильтрирует сосуды; КТ с контрастом настоятельно рекомендуется для оценки таких поражений.
• Исключаются крупные выпячивающиеся эндобронхиальные поражения в главных или долевых бронхах; однако допускаются эндобронхиальные поражения сегментарных бронхов
• Исключаются поражения, обширно инфильтрирующие главные или долевые бронхи; однако допускаются незначительные инфильтраты в стенке бронхов
• Пациенты, у которых недавно было кровохарканье (>= 1/2 чайной ложки красной крови в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата), НЕ имеют права на участие.
• Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции на соединения, сходные по составу с темозоломидом, пазопанибом, их метаболитами или любым компонентом их состава, НЕ допускаются к участию.
• Беременные или кормящие женщины, фертильные мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают соблюдать эффективный двойной метод контроля над рождаемостью, НЕ имеют права на участие.
• Пациенты с психическим заболеванием, другим состоянием или серьезным заболеванием или социальным положением, которые, по мнению исследователя, могут ограничить соблюдение или способность соблюдать требования исследования, НЕ имеют права на участие.
• Пациенты, которые принимали лекарства, которые являются сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 28 дней до регистрации, НЕ имеют права на участие.