Clorhidrato de temozolomida y pazopanib en el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de células de los islotes (PNET) confirmado histológicamente que no sea susceptible de resección quirúrgica
• Los pacientes pueden haber recibido 0-2 terapias previas; Se permite la quimioembolización previa o las terapias locales de ablación si se completaron >= 6 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida > 3 meses
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible radiográficamente como se define en los criterios de la versión 1.1 de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
• La presión arterial inicial de los pacientes debe controlarse adecuadamente con o sin medicamentos antihipertensivos antes de la inscripción (sistólica < 140 mmHg, diastólica < 90 mmHg)
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 según lo medido por ecocardiograma o escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/µL
• Plaquetas >= 100.000/µL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 2 mg/dL o =< 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica [SGPT]) = < 5 veces el ULN
• Relación internacional normalizada (INR) = < 1,2 veces el límite superior de la normalidad (ULN); los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,2 x LSN
• Albúmina >= 2,8 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 veces el ULN O si la creatinina sérica >= 1,5 mg/dL, aclaramiento de creatinina calculado >= 30 mL/min
• Proporción de proteína en orina a creatinina < 1 O proteína en orina de 24 horas < 1 g
• Los pacientes deben ser capaces de tolerar los medicamentos orales.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante tres meses después de recibir su última dosis del fármaco del estudio; los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los tres meses posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio; todos los pacientes deben notificar al proveedor tratante inmediatamente si tienen alguna sospecha de embarazo o concepción;
• El potencial fértil se define como cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios: NO se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; O NO ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
• La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe o que pueden afectar la actividad o la farmacocinética de temozolomida y/o pazopanib se determinará luego de la revisión del caso por parte del Investigador Principal y el Comité de Monitoreo de Datos (DMC); se deben hacer esfuerzos para cambiar a los pacientes que están tomando agentes inductores de enzimas a otros medicamentos
• Los pacientes deben haber dado su consentimiento informado y firmado antes de registrarse en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que toman medicamentos inmunosupresores (incluidos los corticosteroides sistémicos a menos que se usen para el reemplazo suprarrenal), estimulantes del apetito, terapia aguda para el asma o la exacerbación de la bronquitis aguda, o antieméticos NO son elegibles para participar
• Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) NO son elegibles para participar
• Los pacientes con hipertensión no controlada (>= 140/90 mmHg) NO son elegibles para participar
• Los pacientes con hiperlipidemia no controlada (colesterol total > 350 o triglicéridos > 300) NO son elegibles para participar
• Los pacientes que hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la selección NO son elegibles para participar
• Los pacientes con metástasis cerebral o ósea sintomática (mets) NO son elegibles para participar; la radioterapia y/o la terapia con esteroides previa para metástasis cerebrales o óseas deben completarse >= 2 semanas antes de la inscripción en el estudio
• Los pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo que requieran medicación antiepiléptica o metástasis cerebrales con convulsiones NO son elegibles para participar.
• Los pacientes con una segunda neoplasia maligna activa (que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ) NO son elegibles para participar; No se considera que los pacientes que tienen antecedentes de malignidad tengan una malignidad actualmente activa si han completado la terapia y ahora su médico considera que tienen un riesgo de recaída < 30 %.
• Los pacientes con anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal NO son elegibles para participar; estos pueden incluir (pero no se limitan a):
• Enfermedad de úlcera péptica activa
• Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
• Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn)
• Otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
• Los pacientes con antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio NO son elegibles para participar.
• Los pacientes con anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan afectar la absorción del producto en investigación, incluidos NO son elegibles para participar; estos pueden incluir (pero no se limitan a):
• Síndrome de malabsorción
• Resección mayor del estómago o del intestino delgado
• Los pacientes con antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses antes de la inscripción en el estudio NO son elegibles para participar:
• Angioplastia cardíaca o colocación de stent
• Infarto de miocardio
• angina inestable
• Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
• Enfermedad vascular periférica sintomática
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association
• Los pacientes con un intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms NO son elegibles para participar
• Los pacientes con antecedentes de ataque isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (CVA) en los últimos 6 meses antes de la inscripción en el estudio NO son elegibles para participar
• Los pacientes con antecedentes de uno o más de los siguientes eventos tromboembólicos en los últimos 6 meses antes de la inscripción en el estudio NO son elegibles para participar:
• Embolia pulmonar
• Trombosis venosa profunda (TVP) no tratada; los sujetos con TVP reciente que han sido coagulados terapéuticamente durante al menos 6 semanas SON elegibles
• Los pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor o a un trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación y/o presenten cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza NO son elegibles para participar; procedimientos como la colocación de catéteres no se consideran cirugía mayor
• Los pacientes con lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar NO son elegibles para participar
• Se excluyen las lesiones que infiltran los vasos pulmonares principales (tumor y vasos contiguos); sin embargo, la presencia de un tumor que toca, pero no infiltra, los vasos es aceptable; Se recomienda encarecidamente la TC con contraste para evaluar tales lesiones.
• Se excluyen las lesiones endobronquiales grandes que sobresalen en los bronquios principales o lobulares; sin embargo, se permiten lesiones endobronquiales en los bronquios segmentados
• Se excluyen las lesiones que infiltran extensamente los bronquios principales o lobulares; sin embargo, se permiten infiltraciones menores en la pared de los bronquios.
• Los pacientes que han tenido hemoptisis reciente (>= 1/2 cucharadita de sangre roja dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio) NO son elegibles para participar
• Los pacientes que tengan antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición similar a temozolomida, pazopanib, sus metabolitos o cualquier componente de su formulación NO son elegibles para participar.
• Las mujeres embarazadas o lactantes, los hombres fértiles o las mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a cumplir con un método anticonceptivo doble eficaz NO son elegibles para participar.
• Los pacientes con una enfermedad psiquiátrica, otra condición o enfermedad médica significativa, o situación social que, en opinión del investigador, limitaría el cumplimiento o la capacidad de cumplir con los requisitos del estudio NO son elegibles para participar.
• Los pacientes que hayan tomado medicamentos que son inductores o inhibidores fuertes conocidos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de los 28 días anteriores al registro NO son elegibles para participar