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Immunothérapie utilisant des lymphocytes infiltrant les tumeurs pour les patients atteints de mélanome métastatique

19 mai 2016 mis à jour par: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Une étude pilote sur l'administration de jeunes lymphocytes infiltrant les tumeurs après un régime de chimiothérapie non myéloablative déplétant les lymphocytes dans le mélanome métastatique

Arrière-plan:

  • La branche de chirurgie du National Cancer Institute (NCI) a développé une thérapie expérimentale qui consiste à prélever des globules blancs des tumeurs des patients, à les cultiver en laboratoire en grand nombre, puis à redonner les cellules au patient avec de l'aldesleukine (IL-2) un médicament qui maintient les globules blancs actifs. Ces cellules sont appelées lymphocytes infiltrant les tumeurs, ou TIL et nous avons donné ce type de traitement à plus de 200 patients atteints de mélanome.
  • Cette étude utilisera la chimiothérapie pour préparer le système immunitaire avant ce traitement des globules blancs. Nos études antérieures indiquent que l'aldesleukine peut ne pas être nécessaire pour le transfert cellulaire.

Objectifs:

- Pour voir si la chimiothérapie et la thérapie des globules blancs sans aldesleukine est un traitement sûr et efficace pour le mélanome métastatique.

Admissibilité:

- Les personnes âgées d'au moins 18 ans et inférieures ou égales à 70 ans atteintes d'un mélanome métastatique.

Conception:

  • Étape de travail : les patients seront vus en ambulatoire au centre clinique du National Institute of Health (NIH) et subiront un historique et un examen physique, des scanners, des radiographies, des tests de laboratoire et d'autres tests si nécessaire.
  • Chirurgie : si les patients répondent à toutes les exigences de l'étude, ils subiront une intervention chirurgicale pour retirer une tumeur qui peut être utilisée pour développer le produit TIL.
  • Leucaphérèse : les patients peuvent subir une leucaphérèse pour obtenir des globules blancs supplémentaires. {Leucaphérèse est une procédure courante, qui ne retire que les globules blancs du patient.}
  • Traitement : Une fois leurs cellules développées, les patients seront admis à l'hôpital pour la chimiothérapie de conditionnement, les cellules TIL et l'aldesleukine. Ils resteront à l'hôpital pendant environ 4 semaines pour le traitement.
  • Suivi : les patients reviendront à la clinique pour un examen physique, un examen des effets secondaires, des tests de laboratoire et des analyses environ tous les 1 à 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois à 1 an tant que leurs tumeurs se rétractent. . Les visites de suivi prendront jusqu'à 2 jours.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

ARRIÈRE-PLAN:

- Les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) peuvent favoriser la régression du mélanome métastatique volumineux lorsqu'ils sont administrés au patient autologue avec de l'aldesleukine à haute dose

(IL-2) à la suite d'un schéma préparatoire de chimiothérapie non myéloablative lymphodéplétive.

  • Il a été démontré que l'administration d'IL-2 augmente le nombre de lymphocytes T régulateurs et dans nos essais, nous avons trouvé une relation directe entre le nombre de doses d'IL-2 et la reconstitution des patients à une semaine avec le cluster de différenciation 4 + boîte à fourche P3 (CD4+ Foxp3) + lymphocytes T régulateurs.
  • Dans notre analyse des facteurs liés à la capacité de ce traitement à médier des réponses objectives, nous avons trouvé une corrélation inverse hautement significative entre la reconstitution des cellules régulatrices CD4+ Foxp3+ T et la probabilité d'obtenir une réponse objective.

  • Dans nos précédents essais cliniques de transfert cellulaire utilisant TIL après lymphodéplétion avec ou sans

    2 (gray)Gy irradiation corporelle totale, les patients qui ont présenté une réponse objective ont reçu moins de doses d'IL-2 par rapport aux non-répondeurs (p = 0,007 et 0,03 respectivement).

  • Des niveaux élevés du facteur de croissance des lymphocytes T homéostatiques, IL-15, sont présents dans le sérum du patient après le régime de lymphodéplétion au moment du transfert cellulaire.
  • Ces facteurs soulèvent la possibilité que l'administration d'IL-2 ne soit pas nécessaire après le transfert cellulaire.

OBJECTIFS:

  • L'objectif principal de cet essai est de déterminer si des réponses objectives peuvent être médiées chez les patients atteints de mélanome métastatique qui ont reçu un régime de chimiothérapie lymphodéplétive et un transfert adoptif de jeunes lymphocytes infiltrant la tumeur et aucune administration d'IL-2.
  • L'objectif secondaire consiste à déterminer le taux de cellules transférées dans le sang qui persistent environ 1 semaine et 1 mois après le transfert.

ADMISSIBILITÉ:

  • Patients âgés de 18 ans ou plus avec un diagnostic pathologiquement confirmé de mélanome métastatique.
  • Patients présentant une maladie mesurable, un nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1 000/mm(3) et un nombre de plaquettes supérieur à 100 000/mm(3).
  • Patients non éligibles pour recevoir l'IL-2.

CONCEPTION:

  • Les patients atteints de mélanome métastatique subiront une résection pour obtenir une tumeur pour la génération de cultures TIL autologues.
  • Les patients recevront un traitement préparatif non myéloablatif lymphodéplétif composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi de l'administration de jeunes

TIL autologue.

- Les patients seront évalués pour une réponse clinique objective et pour la persistance des cellules transférées.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

18

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 66 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Mélanome métastatique mesurable avec lymphocytes autologues infiltrant la tumeur (TIL) disponibles.
  • Les patients avec 3 métastases cérébrales ou moins de moins de 1 cm de diamètre et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant 1 mois après le traitement pour que le patient soit éligible. Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
  • Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé
  • Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
  • Espérance de vie supérieure à trois mois
  • Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et jusqu'à quatre mois après avoir reçu le traitement.
  • Sérologie :
  • Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
  • Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) et être négatif pour l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC).
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus.
  • Hématologie
  • Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1000/mm(3) sans le support du filgrastim
  • Globule blanc (GB) supérieur ou égal à 3000/mm(3)
  • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm(3)
  • Hémoglobine > 8,0 g/dl
  • Chimie:
  • Sérum alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale
  • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl
  • Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dl.
  • Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le régime préparatoire, et les toxicités des patients doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo).

Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures au cours des 3 dernières semaines, à condition que toutes les toxicités se soient rétablies au grade 1 ou moins ou comme spécifié dans les critères d'éligibilité.

  • Six semaines doivent s'être écoulées depuis toute thérapie antérieure par anticorps, y compris la thérapie par anticorps anti-cytotoxique T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) qui pourrait affecter toute réponse immunitaire anticancéreuse, au moment où le patient reçoit le régime préparatoire pour permettre aux niveaux d'anticorps de diminuer. REMARQUE : les patients qui ont déjà reçu de l'ipilimumab et qui présentent une toxicité gastro-intestinale (GI) documentée doivent subir une coloscopie avec des biopsies coliques normales.)
  • Les patients doivent être inéligibles pour recevoir l'interleukine-2 (IL-2) sur la base de preuves pouvant inclure une cardiopathie ischémique, ou des arythmies, ou une faible fraction d'éjection ventriculaire (< 50 %), ou une insuffisance respiratoire (volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1 ) < 60 %), ou des antécédents cliniques significatifs du patient qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la capacité du patient à tolérer l'aldesleukine.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
  • Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
  • Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
  • Corticothérapie systémique concomitante.
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
  • Patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire (inférieure ou égale à 30 %), ou une atteinte respiratoire (VEMS inférieur ou égal à 40 %).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Immunothérapie pour le mélanome métastatique
Les patients recevront un schéma préparatif non myéloablatif lymphodéplétif contre
Médicament: Cyclophosphamide
Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours intraveineux (IV) dans 250 ml de dextrose 5 % dans l'eau (J5W) avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours pendant 1 h.
Médicament: Fludarabine
Fludarabine 25 mg/m2/jour par voie intraveineuse complémentaire (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Biologique: Jeunes lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL)
Les patients recevront un régime préparatif non myéloablatif lymphodéplétif composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi de l'administration de jeune TIL. Au jour 0, les cellules (1x10e9 à 2x10e11) seront perfusées par voie intraveineuse (i.v.) sur l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes (entre un et quatre jours après la dernière dose de fludarabine).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse objective chez les patients atteints de mélanome métastatique
Délai: Environ 2 ans
La réponse est déterminée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs (LD) des lésions cibles en prenant comme référence la somme LD de base. La maladie évolutive (MP) est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des DL des lésions cibles en prenant comme référence la plus petite somme des DL enregistrées depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions. La maladie stable (SD) n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour PD en prenant comme référence la plus petite somme LD.
Environ 2 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveau de persistance des cellules transférées dans le sang
Délai: Une fois par semaine et un mois après le transfert
Déterminer le niveau de cellules transférées dans le sang à la suite d'un régime préparatoire de chimiothérapie non myéloablative lymphodéplétive.
Une fois par semaine et un mois après le transfert

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2011

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 octobre 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 novembre 2011

Première publication (Estimation)

10 novembre 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

27 juin 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 mai 2016

Dernière vérification

1 mai 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 110260
  • 11-C-0260

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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