Identification des effets potentiels du liraglutide sur les changements dégénératifs

Les incidences du diabète de type 2 (DM-2) et de la maladie d'Alzheimer (MA) ont augmenté au cours des dernières années, entraînant une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Le DM-2 est un facteur de risque pour la MA et la démence vasculaire. De plus, une incidence accrue de DM-2 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été observée. La compréhension du mécanisme sous-jacent derrière ce lien est jusqu'à présent très clairsemée.

Dans les deux maladies, une dégénérescence cellulaire prématurée se développe. La DM-2 se caractérise par une perte de la fonction des cellules β et de la masse des cellules β dans le pancréas, tandis que la MA montre une perte de la fonction neuronale ainsi que la mort des cellules neuronales. Des facteurs de risque métaboliques généraux tels que l'hyperglycémie et l'hypercholestérolémie sont évidents dans les deux maladies.

Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) est une hormone incrétine avec de nombreux effets documentés sur la réponse glycémique. Il est libéré en réponse à l'ingestion de nourriture et exerce par conséquent une stimulation glucose-dépendante de la sécrétion d'insuline tout en inhibant la sécrétion de glucagon. Dans les expériences animales ainsi que dans les expériences cellulaires, la néogenèse, la croissance et la différenciation des cellules β sont stimulées par le GLP-1, et l'inhibition de l'apoptose des cellules β a été démontrée dans des études cellulaires. En plus des cellules α et β du pancréas, les récepteurs du GLP-1 (GLP-1R) ont été localisés dans le SNC, où les GLP-1R sont distribués correspondant à l'hypothalamus et à l'hippocampe. Enquêtes expérimentales sur des souris où le GLP-1 a été administré par voie intra-cérébroventriculaire, la stimulation du GLP-1R a réduit les dommages aux cellules nerveuses causés par des stimuli neurotoxiques. De plus, la stimulation du GLP-1R dans l'hippocampe induit la capacité d'apprentissage et la mémoire et il a été démontré que la stimulation du GLP-1R entraîne la croissance des neurites et protège contre l'apoptose des cellules nerveuses.

En relation avec l'hyperinsulinémie aux premiers stades de la DM-2, des études suggèrent que la stimulation des récepteurs de l'insuline représentés dans le cerveau produit un niveau accru de β-amyloïde et un nombre accru d'enchevêtrements neurofibrillaires. La maladie d'Alzheimer est pathologiquement caractérisée par un niveau accru de β-amyloïde ainsi qu'un nombre accru d'enchevêtrements neurofibrillaires. L'accumulation de β-amyloïde dans le cerveau est localisée dans les zones dotées de fonctions cognitives. Un travail expérimental récent sur des animaux a montré une mémoire réduite chez les souris KO du récepteur GLP-1 et mentionne l'absence d'un éventuel effet neuroprotecteur comme explication potentielle de l'observation. Dans des études sur l'homme, il a été démontré qu'une détérioration des fonctions cognitives était associée à la démence et au DM-2, même si une relation causale réelle n'a pas encore été trouvée. Les chercheurs ont récemment montré que le GLP-1 a une fonction neuroprotectrice chez les patients atteints de DM-2.

La tomographie par émission de positrons (TEP) a été bien évaluée dans la démonstration clinique des modifications du SNC après la MA, y compris les modifications des dépôts amyloïdes.

Actuellement, il n'existe aucun médicament enregistré qui modifie le dépôt d'amyloïde et il n'existe aucun médicament ayant un effet convaincant sur la progression de la maladie chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. De plus, les médicaments qui ont été commercialisés pour le traitement ont un profil d'effets secondaires désavantageux. Outre l'insuline, les cellules β sécrètent de l'amyline, de l'amyloïde ou de l'IAPP (polypeptide amyloïde des îlots) et celles-ci partagent ainsi certaines caractéristiques avec la β-amyloïde. Auparavant, l'IAPP était considérée comme non toxique, mais des études récentes ont indiqué une possible conversion en β-amyloïde toxique.

Les cellules β productrices d'insuline se sont avérées caractérisées par une accumulation d'amyloïde dans plusieurs modèles DM-2. Une étude récente avec un traitement avec des inhibiteurs de la DPP-4 (augmentant le GLP-1 endogène) a amélioré la tolérance au glucose, augmenté les niveaux de GLP-1 et normalisé la topographie des îlots de Langerhans dans un modèle de souris avec des cellules β spécifiques sur l'expression de l'amyloïde humaine.

L'hypothèse des chercheurs est qu'un traitement de 26 semaines avec le liraglutide pharmaceutique stimulant le récepteur GLP-1 réduira le dépôt amyloïde intracérébral dans le SNC chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, comme le démontre la TEP.

L'objectif des chercheurs est que cette étude clinique puisse fournir de nouvelles informations sur l'effet de l'axe GLP-1 dans le SNC et explorer le potentiel de traitement de grands groupes de patients auxquels des médicaments efficaces ne peuvent pas être proposés aujourd'hui. Dans l'ensemble, les résultats des études contribueront au développement de futures options de traitement pour la MA.