Identifikation af potentielle virkninger af Liraglutid på degenerative ændringer

Forekomsten af ​​både type 2-diabetes (DM-2) og Alzheimers sygdom (AD) er steget i løbet af de seneste år, hvilket har resulteret i en stigning i morbiditet og dødelighed. DM-2 er en risikofaktor for både AD og vaskulær demens. Derudover er der observeret en øget forekomst af DM-2 hos Alzheimers patienter. Forståelsen af ​​den underliggende mekanisme bag denne sammenhæng er indtil videre meget sparsom.

Ved begge sygdomme udvikles for tidlig celledegeneration. DM-2 er karakteriseret ved et tab af β-cellefunktion og β-cellemasse i bugspytkirtlen, hvorimod AD viser et tab af neuronal funktion såvel som neuronal celledød. Generelle metaboliske risikofaktorer såsom hyperglykæmi og hyperkolesterolæmi er tydelige i begge sygdomme.

Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) er et inkretinhormon med talrige dokumenterede effekter på den glykæmiske respons. Det frigives som en reaktion på fødeindtagelse og udøver følgelig en glucoseafhængig stimulering af insulinsekretion, mens glukagonsekretionen hæmmes. I dyreforsøg såvel som celleforsøg stimuleres β-celle-neogenese, vækst og differentiering af GLP-1, og hæmning af β-celle-apoptose er blevet påvist i cellestudier. Ud over α- og β-celler i bugspytkirtlen er GLP-1-receptorer (GLP-1R) blevet lokaliseret til CNS, hvor GLP-1R er fordelt svarende til hypothalamus og hippocampus. Eksperimentelle undersøgelser på mus, hvor GLP-1 blev givet intra-cerebroventrikulært, reducerede GLP-1R-stimulering nervecelleskade forårsaget af neurotoksiske stimuli. Ydermere inducerede GLP-1R-stimulering i hippocampus indlæringsevne og hukommelse, og det er blevet vist, at GLP-1R-stimulering fører til neuritudvækst og beskytter mod nervecelleapoptose.

I forbindelse med hyperinsulinæmi i tidlige stadier af DM-2 tyder undersøgelser på, at stimulering af insulinreceptorer repræsenteret i hjernen producerer et øget niveau af β-amyloid og et øget antal neurofibrillære sammenfiltringer. AD er patologisk karakteriseret ved et øget niveau af β-amyloid samt et øget antal neurofibrillære sammenfiltringer. Akkumulering af β-amyloid i hjernen er lokaliseret til områder med kognitive funktioner. Et nyligt dyreforsøgsarbejde har vist nedsat hukommelse hos GLP-1-receptor KO-mus og nævner manglen på en mulig neurobeskyttende effekt som en potentiel forklaring på observationen. I undersøgelser af mennesker har en forværring af de kognitive funktioner vist sig at være forbundet med demens og DM-2, selvom der endnu ikke er fundet en egentlig årsagssammenhæng. Efterforskerne har for nylig vist, at GLP-1 har en neurobeskyttende funktion hos patienter med DM-2.

Positron-emissionstomografi (PET)-scanning er blevet godt evalueret i klinisk påvisning af CNS-ændringer efter AD, herunder ændringer i amyloidaflejringer.

På nuværende tidspunkt er der ingen registrerede lægemidler, som ændrer aflejringen af ​​amyloid, og der er ingen lægemidler med overbevisende effekt på sygdommens progression hos patienter med Alzheimers. Desuden har de lægemidler, der er blevet markedsført til behandling, en ufordelagtig bivirkningsprofil. Udover insulin udskiller β-celler amylin, amyloid eller IAPP (islet amyloid polypeptide), og disse deler således visse karakteristika med β-amyloid. Tidligere blev IAPP anset for at være ikke-toksisk, men nyere undersøgelser har indikeret en mulig omdannelse til toksisk β-amyloid.

De insulinproducerende β-celler har vist sig at være karakteriseret ved akkumulering af amyloid i flere DM-2-modeller. En nylig undersøgelse med behandling med DPP-4-hæmmere (øgende endogen GLP-1) forbedrede glucosetolerance, øgede GLP-1-niveauer og normaliserede topografien af ​​Langerhans-øerne i en musemodel med β-cellespecifik overekspression af humant amyloid.

Efterforskernes hypotese er, at en 26 ugers behandling med det GLP-1-receptorstimulerende farmaceutiske liraglutid vil reducere den intracerebrale amyloidaflejring i CNS hos patienter med Alzheimers sygdom, som påvist af PET.

Det er efterforskernes mål, at dette kliniske studie vil kunne give ny information om effekten af ​​GLP-1-aksen i CNS og udforske potentialet for behandling af store grupper af patienter, som ikke kan tilbydes effektive lægemidler i dag. Samlet set vil resultaterne fra undersøgelserne bidrage til udviklingen af ​​fremtidige behandlingsmuligheder for AD.