Identificazione dei potenziali effetti di Liraglutide sui cambiamenti degenerativi

Le incidenze sia del diabete di tipo 2 (DM-2) che della malattia di Alzheimer (AD) sono aumentate negli ultimi anni, determinando un aumento della morbilità e della mortalità. DM-2 è un fattore di rischio sia per l'AD che per la demenza vascolare. Inoltre, è stata osservata un'aumentata incidenza di DM-2 nei pazienti con Alzheimer. La comprensione del meccanismo alla base di questo collegamento è finora molto scarsa.

In entrambe le malattie si sviluppa una degenerazione cellulare prematura. Il DM-2 è caratterizzato da una perdita della funzione delle cellule beta e della massa delle cellule beta nel pancreas, mentre l'AD mostra una perdita della funzione neuronale e la morte delle cellule neuronali. I fattori di rischio metabolici generali come l'iperglicemia e l'ipercolesterolemia sono evidenti in entrambe le malattie.

Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) è un ormone incretinico con numerosi effetti documentati sulla risposta glicemica. Viene rilasciato in risposta all'ingestione di cibo e di conseguenza esercita una stimolazione glucosio-dipendente della secrezione di insulina mentre inibisce la secrezione di glucagone. Negli esperimenti sugli animali così come negli esperimenti sulle cellule, la neogenesi, la crescita e la differenziazione delle cellule beta sono stimolate dal GLP-1 e l'inibizione dell'apoptosi delle cellule beta è stata dimostrata negli studi sulle cellule. Oltre alle cellule α e β del pancreas, i recettori del GLP-1 (GLP-1R) sono stati localizzati nel SNC, dove il GLP-1R è distribuito in corrispondenza dell'ipotalamo e dell'ippocampo. Indagini sperimentali su topi in cui GLP-1 è stato somministrato per via intra-cerebroventricolare, la stimolazione di GLP-1R ha ridotto il danno delle cellule nervose causato da stimoli neurotossici. Inoltre, la stimolazione del GLP-1R nell'ippocampo ha indotto la capacità di apprendimento e la memoria ed è stato dimostrato che la stimolazione del GLP-1R favorisce la crescita dei neuriti e protegge dall'apoptosi delle cellule nervose.

In connessione con l'iperinsulinemia nelle prime fasi del DM-2, gli studi suggeriscono che la stimolazione dei recettori dell'insulina rappresentati nel cervello produce un aumento del livello di β-amiloide e un aumento del numero di grovigli neurofibrillari. L'AD è patologicamente caratterizzato da un aumento del livello di β-amiloide e da un aumento del numero di grovigli neurofibrillari. L'accumulo di β-amiloide nel cervello è localizzato in aree con funzioni cognitive. Un recente lavoro sperimentale sugli animali ha mostrato una memoria ridotta nei topi KO del recettore GLP-1 e menziona la mancanza di un possibile effetto neuroprotettivo come potenziale spiegazione per l'osservazione. Negli studi sull'uomo è stato dimostrato che un peggioramento delle funzioni cognitive è associato a demenza e DM-2, anche se non è stata ancora trovata una vera e propria relazione causale. I ricercatori hanno recentemente dimostrato che il GLP-1 ha una funzione neuroprotettiva nei pazienti con DM-2.

La scansione con tomografia a emissione di positroni (PET) è stata ben valutata nella dimostrazione clinica dei cambiamenti del sistema nervoso centrale dopo l'AD, compresi i cambiamenti nei depositi di amiloide.

Attualmente non ci sono farmaci registrati che modificano la deposizione di amiloide e non ci sono farmaci con effetto convincente sulla progressione della malattia nei pazienti con Alzheimer. Inoltre i farmaci che sono stati commercializzati per il trattamento hanno un profilo di effetti collaterali svantaggioso. Oltre all'insulina, le cellule beta secernono amilina, amiloide o IAPP (polipeptide amiloide isolotto) e queste condividono quindi determinate caratteristiche con il beta-amiloide. In precedenza l'IAPP era considerato non tossico, ma studi recenti hanno indicato una possibile conversione in β-amiloide tossico.

È stato scoperto che le cellule beta produttrici di insulina sono caratterizzate dall'accumulo di amiloide in diversi modelli DM-2. Uno studio recente con trattamento con inibitori della DPP-4 (aumento del GLP-1 endogeno) ha migliorato la tolleranza al glucosio, aumentato i livelli di GLP-1 e normalizzato la topografia delle isole di Langerhans in un modello murino con sovraespressione specifica delle cellule β dell'amiloide umano.

L'ipotesi dei ricercatori è che un trattamento di 26 settimane con il liraglutide farmaceutico che stimola il recettore del GLP-1 ridurrà la deposizione intracerebrale di amiloide nel sistema nervoso centrale nei pazienti con malattia di Alzheimer, come dimostrato dalla PET.

L'obiettivo dei ricercatori è che questo studio clinico sarà in grado di fornire nuove informazioni sull'effetto dell'asse GLP-1 nel sistema nervoso centrale ed esplorare il potenziale per il trattamento di ampi gruppi di pazienti a cui oggi non possono essere offerti farmaci efficaci. Complessivamente i risultati degli studi contribuiranno allo sviluppo di future opzioni terapeutiche per l'AD.