Identifizierung potenzieller Auswirkungen von Liraglutid auf degenerative Veränderungen

Die Inzidenz sowohl von Typ-2-Diabetes (DM-2) als auch von Alzheimer-Krankheit (AD) hat in den letzten Jahren zugenommen, was zu einem Anstieg der Morbidität und Mortalität geführt hat. DM-2 ist ein Risikofaktor sowohl für AD als auch für vaskuläre Demenz. Außerdem wurde eine erhöhte Inzidenz von DM-2 bei Alzheimer-Patienten beobachtet. Das Verständnis des zugrunde liegenden Mechanismus hinter dieser Verknüpfung ist bisher sehr spärlich.

Bei beiden Erkrankungen entwickelt sich eine vorzeitige Zelldegeneration. DM-2 ist durch einen Verlust der β-Zellfunktion und der β-Zellmasse in der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet, wohingegen AD einen Verlust der neuronalen Funktion sowie den neuronalen Zelltod zeigt. Allgemeine metabolische Risikofaktoren wie Hyperglykämie und Hypercholesterinämie sind bei beiden Erkrankungen evident.

Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) ist ein Inkretin-Hormon mit zahlreichen dokumentierten Wirkungen auf die glykämische Reaktion. Es wird als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme freigesetzt und übt folglich eine glukoseabhängige Stimulierung der Insulinsekretion aus, während es die Glukagonsekretion hemmt. Sowohl in Tierversuchen als auch in Zellversuchen werden β-Zell-Neogenese, -Wachstum und -Differenzierung durch GLP-1 stimuliert, und in Zellstudien wurde die Hemmung der β-Zell-Apoptose nachgewiesen. Zusätzlich zu α- und β-Zellen des Pankreas wurden GLP-1-Rezeptoren (GLP-1R) im ZNS lokalisiert, wo GLP-1R entsprechend dem Hypothalamus und Hippocampus verteilt sind. Experimentelle Untersuchungen an Mäusen, bei denen GLP-1 intrazerebroventrikulär verabreicht wurde, reduzierten durch GLP-1R-Stimulation Nervenzellschäden, die durch neurotoxische Stimuli verursacht wurden. Darüber hinaus induzierte die GLP-1R-Stimulation im Hippocampus die Lernfähigkeit und das Gedächtnis, und es wurde gezeigt, dass die GLP-1R-Stimulation zum Neuritenwachstum führt und vor der Apoptose von Nervenzellen schützt.

In Verbindung mit Hyperinsulinämie in frühen Stadien von DM-2 deuten Studien darauf hin, dass die Stimulation von Insulinrezeptoren, die im Gehirn vertreten sind, einen erhöhten Spiegel von β-Amyloid und eine erhöhte Anzahl von neurofibrillären Tangles erzeugt. AD ist pathologisch durch einen erhöhten β-Amyloid-Spiegel sowie eine erhöhte Anzahl von neurofibrillären Tangles gekennzeichnet. Die Akkumulation von β-Amyloid im Gehirn ist auf Bereiche mit kognitiven Funktionen lokalisiert. Eine kürzlich durchgeführte tierexperimentelle Arbeit hat ein reduziertes Gedächtnis bei GLP-1-Rezeptor-KO-Mäusen gezeigt und erwähnt das Fehlen einer möglichen neuroprotektiven Wirkung als mögliche Erklärung für die Beobachtung. In Studien am Menschen wurde gezeigt, dass eine Verschlechterung der kognitiven Funktionen mit Demenz und DM-2 assoziiert ist, obwohl ein tatsächlicher kausaler Zusammenhang noch nicht gefunden wurde. Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass GLP-1 bei Patienten mit DM-2 eine neuroprotektive Funktion hat.

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scanning wurde bei der klinischen Demonstration von ZNS-Veränderungen nach AD, einschließlich Änderungen von Amyloidablagerungen, gut evaluiert.

Derzeit gibt es keine zugelassenen Medikamente, die die Ablagerung von Amyloid verändern, und es gibt keine Medikamente mit überzeugender Wirkung auf den Krankheitsverlauf bei Alzheimer-Patienten. Darüber hinaus haben die zur Behandlung vermarkteten Medikamente ein nachteiliges Nebenwirkungsprofil. Neben Insulin sezernieren β-Zellen Amylin, Amyloid oder IAPP (Insel-Amyloid-Polypeptid) und teilen daher bestimmte Eigenschaften mit β-Amyloid. Früher galt IAPP als ungiftig, neuere Studien weisen jedoch auf eine mögliche Umwandlung in toxisches β-Amyloid hin.

Es wurde festgestellt, dass die insulinproduzierenden β-Zellen in mehreren DM-2-Modellen durch eine Akkumulation von Amyloid gekennzeichnet sind. Eine aktuelle Studie mit Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren (Erhöhung des endogenen GLP-1) verbesserte die Glukosetoleranz, erhöhte die GLP-1-Spiegel und normalisierte die Topographie der Langerhans-Inseln in einem Mausmodell mit β-Zell-spezifischer Überexpression von menschlichem Amyloid.

Die Hypothese der Forscher ist, dass eine 26-wöchige Behandlung mit dem GLP-1-Rezeptor stimulierenden pharmazeutischen Liraglutid die intrazerebrale Amyloidablagerung im ZNS bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit reduzieren wird, wie durch PET nachgewiesen wurde.

Das Ziel der Forscher ist, dass diese klinische Studie neue Informationen über die Wirkung der GLP-1-Achse im ZNS liefern und das Potenzial für die Behandlung großer Patientengruppen untersuchen kann, denen heute keine wirksamen Medikamente angeboten werden können. Insgesamt werden die Ergebnisse der Studien zur Entwicklung zukünftiger Behandlungsoptionen für AD beitragen.