Identyfikacja potencjalnego wpływu liraglutydu na zmiany zwyrodnieniowe

Częstość występowania zarówno cukrzycy typu 2 (DM-2), jak i choroby Alzheimera (AD) wzrosła w ostatnich latach, powodując wzrost zachorowalności i śmiertelności. DM-2 jest czynnikiem ryzyka zarówno AD, jak i otępienia naczyniowego. Ponadto zaobserwowano zwiększoną częstość występowania DM-2 u pacjentów z chorobą Alzheimera. Zrozumienie mechanizmu leżącego u podstaw tego powiązania jest jak dotąd bardzo rzadkie.

W obu chorobach dochodzi do przedwczesnego zwyrodnienia komórek. DM-2 charakteryzuje się utratą funkcji komórek β i masy komórek β w trzustce, podczas gdy AD wykazuje utratę funkcji neuronów, jak również śmierć komórek neuronów. Ogólne metaboliczne czynniki ryzyka, takie jak hiperglikemia i hipercholesterolemia, są widoczne w obu chorobach.

Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) jest hormonem inkretynowym o licznym udokumentowanym wpływie na odpowiedź glikemiczną. Uwalnia się w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu iw konsekwencji wywiera zależną od glukozy stymulację wydzielania insuliny, jednocześnie hamując wydzielanie glukagonu. W doświadczeniach na zwierzętach, jak również w doświadczeniach na komórkach, GLP-1 stymuluje neogenezę, wzrost i różnicowanie komórek β, aw badaniach komórkowych wykazano hamowanie apoptozy komórek β. Oprócz komórek α i β trzustki, receptory GLP-1 (GLP-1R) zlokalizowano w OUN, gdzie GLP-1R jest rozmieszczony odpowiednio do podwzgórza i hipokampa. Badania eksperymentalne na myszach, którym GLP-1 podawano do komór mózgowych, stymulacja GLP-1R zmniejszała uszkodzenia komórek nerwowych powodowane przez bodźce neurotoksyczne. Ponadto stymulacja GLP-1R w hipokampie indukowała zdolność uczenia się i pamięć, a wykazano, że stymulacja GLP-1R prowadzi do wzrostu neurytów i chroni przed apoptozą komórek nerwowych.

W związku z hiperinsulinemią we wczesnych stadiach DM-2 badania sugerują, że stymulacja receptorów insulinowych reprezentowanych w mózgu powoduje zwiększenie poziomu β-amyloidu i zwiększenie liczby splotów neurofibrylarnych. AD charakteryzuje się patologicznie zwiększonym poziomem β-amyloidu oraz zwiększoną liczbą splątków neurofibrylarnych. Akumulacja β-amyloidu w mózgu jest zlokalizowana w obszarach pełniących funkcje poznawcze. Niedawna praca eksperymentalna na zwierzętach wykazała zmniejszoną pamięć u myszy KO receptora GLP-1 i wspomina o braku możliwego efektu neuroprotekcyjnego jako potencjalnego wyjaśnienia obserwacji. W badaniach na ludziach wykazano, że pogorszenie funkcji poznawczych jest związane z demencją i DM-2, chociaż nie znaleziono jeszcze rzeczywistego związku przyczynowego. Badacze wykazali niedawno, że GLP-1 pełni funkcję neuroprotekcyjną u pacjentów z DM-2.

Skanowanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) zostało dobrze ocenione w klinicznej demonstracji zmian w OUN po AZS, w tym zmian w złogach amyloidowych.

Obecnie nie ma zarejestrowanych leków zmieniających odkładanie się amyloidu i nie ma leków o przekonującym wpływie na progresję choroby u pacjentów z chorobą Alzheimera. Ponadto leki, które zostały wprowadzone na rynek do leczenia, mają niekorzystny profil skutków ubocznych. Oprócz insuliny komórki β wydzielają amylinę, amyloid lub IAPP (polipeptyd amyloidu wysepek), a zatem mają one pewne cechy wspólne z β-amyloidem. Wcześniej uważano, że IAPP jest nietoksyczny, ale ostatnie badania wykazały możliwą konwersję do toksycznego β-amyloidu.

Stwierdzono, że komórki β wytwarzające insulinę charakteryzują się akumulacją amyloidu w kilku modelach DM-2. Niedawne badanie z leczeniem inhibitorami DPP-4 (zwiększanie endogennego GLP-1) poprawiło tolerancję glukozy, zwiększyło poziomy GLP-1 i znormalizowało topografię wysepek Langerhansa w mysim modelu z nadekspresją ludzkiego amyloidu specyficzną dla komórek β.

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​26-tygodniowe leczenie farmaceutycznym liraglutydem stymulującym receptor GLP-1 zmniejszy wewnątrzmózgowe odkładanie się amyloidu w OUN u pacjentów z chorobą Alzheimera, co wykazano za pomocą PET.

Celem badaczy jest to, aby to badanie kliniczne było w stanie dostarczyć nowych informacji na temat wpływu osi GLP-1 na OUN i zbadać możliwości leczenia dużych grup pacjentów, którym obecnie nie można zaoferować skutecznych leków. W sumie wyniki badań przyczynią się do opracowania przyszłych opcji leczenia AD.