Identificatie van mogelijke effecten van liraglutide op degeneratieve veranderingen

De incidentie van zowel diabetes type 2 (DM-2) als de ziekte van Alzheimer (AD) is de laatste jaren toegenomen, met als gevolg een toename van morbiditeit en mortaliteit. DM-2 is een risicofactor voor zowel AD als vasculaire dementie. Bovendien is een verhoogde incidentie van DM-2 bij patiënten met de ziekte van Alzheimer waargenomen. Het begrip van het onderliggende mechanisme achter deze koppeling is tot nu toe erg schaars.

Bij beide ziekten treedt voortijdige celdegeneratie op. DM-2 wordt gekenmerkt door een verlies van β-celfunctie en β-celmassa in de alvleesklier, terwijl AD een verlies van neuronale functie en neuronale celdood vertoont. Algemene metabole risicofactoren zoals hyperglykemie en hypercholesterolemie zijn duidelijk bij beide ziekten.

Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) is een incretinehormoon met tal van gedocumenteerde effecten op de glykemische respons. Het komt vrij als reactie op de inname van voedsel en oefent bijgevolg een glucoseafhankelijke stimulatie van de insulinesecretie uit terwijl het de glucagonsecretie remt. Zowel in dierexperimenten als in celexperimenten worden β-cel neogenese, groei en differentiatie gestimuleerd door GLP-1, en remming van β-cel apoptose is aangetoond in celstudies. Naast α- en β-cellen van de alvleesklier zijn GLP-1-receptoren (GLP-1R) gelokaliseerd in het CZS, waar GLP-1R wordt verdeeld overeenkomstig de hypothalamus en de hippocampus. Experimenteel onderzoek bij muizen waarbij GLP-1 intra-cerebroventriculair werd toegediend, verminderde GLP-1R-stimulatie zenuwcelbeschadiging veroorzaakt door neurotoxische stimuli. Bovendien induceerde GLP-1R-stimulatie in de hippocampus leervermogen en geheugen en is aangetoond dat GLP-1R-stimulatie leidt tot uitgroei van neurieten en beschermt tegen apoptose van zenuwcellen.

In verband met hyperinsulinemie in de vroege stadia van DM-2 suggereren onderzoeken dat stimulatie van insulinereceptoren in de hersenen een verhoogd niveau van β-amyloïde en een groter aantal neurofibrillaire knopen veroorzaakt. AD wordt pathologisch gekenmerkt door een verhoogd niveau van β-amyloïde en een verhoogd aantal neurofibrillaire knopen. Accumulatie van β-amyloïde in de hersenen is gelokaliseerd in gebieden met cognitieve functies. Een recent dierexperimenteel werk heeft een verminderd geheugen aangetoond bij GLP-1-receptor KO-muizen en noemt het ontbreken van een mogelijk neuroprotectief effect als mogelijke verklaring voor de waarneming. In studies bij mensen is aangetoond dat een verslechtering van de cognitieve functies verband houdt met dementie en DM-2, ook al is er nog geen echt oorzakelijk verband gevonden. De onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat GLP-1 een neuroprotectieve functie heeft bij patiënten met DM-2.

Positronemissietomografie (PET)-scanning is goed geëvalueerd in de klinische demonstratie van CZS-veranderingen na AD, waaronder veranderingen in amyloïde-afzettingen.

Momenteel zijn er geen geregistreerde geneesmiddelen die de afzetting van amyloïde veranderen en zijn er geen geneesmiddelen met een overtuigend effect op de progressie van de ziekte bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Bovendien hebben de geneesmiddelen die voor behandeling op de markt zijn gebracht een ongunstig bijwerkingenprofiel. Naast insuline scheiden β-cellen amyline, amyloïde of IAPP (islet amyloid polypeptide) af en deze delen dus bepaalde kenmerken met β-amyloïde. Voorheen werd IAPP als niet-toxisch beschouwd, maar recente studies hebben een mogelijke omzetting in toxische β-amyloïde aangetoond.

De insulineproducerende β-cellen bleken te worden gekenmerkt door ophoping van amyloïde in verschillende DM-2-modellen. Een recente studie met behandeling met DPP-4-remmers (verhoogde endogene GLP-1) verbeterde glucosetolerantie, verhoogde GLP-1-spiegels en normaliseerde de topografie van de eilandjes van Langerhans in een muismodel met β-celspecifieke overexpressie van menselijk amyloïde.

De hypothese van de onderzoekers is dat een behandeling van 26 weken met het GLP-1-receptorstimulerende farmaceutische liraglutide de intracerebrale amyloïdeafzetting in het CZS bij patiënten met de ziekte van Alzheimer zal verminderen, zoals aangetoond door PET.

Het doel van de onderzoekers is dat deze klinische studie in staat zal zijn om nieuwe informatie te geven over het effect van de GLP-1-as in het CZS en om de mogelijkheden voor behandeling van grote groepen patiënten te verkennen die vandaag geen effectieve medicijnen kunnen krijgen. Al met al zullen de resultaten van de onderzoeken bijdragen aan de ontwikkeling van toekomstige behandelingsopties voor AD.