Identificando efeitos potenciais da liraglutida em alterações degenerativas

As incidências de diabetes tipo 2 (DM-2) e doença de Alzheimer (DA) aumentaram durante os últimos anos, resultando em aumento da morbidade e mortalidade. DM-2 é um fator de risco para DA e demência vascular. Além disso, foi observado um aumento da incidência de DM-2 em pacientes com Alzheimer. A compreensão do mecanismo subjacente por trás dessa ligação é até agora muito esparsa.

Em ambas as doenças ocorre degeneração celular prematura. O DM-2 é caracterizado por uma perda da função das células β e da massa de células β no pâncreas, enquanto a DA mostra uma perda da função neuronal, bem como morte celular neuronal. Fatores de risco metabólico geral, como hiperglicemia e hipercolesterolemia, são evidentes em ambas as doenças.

Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) é um hormônio incretina com numerosos efeitos documentados na resposta glicêmica. Ele é liberado em resposta à ingestão de alimentos e, consequentemente, exerce uma estimulação dependente de glicose da secreção de insulina enquanto inibe a secreção de glucagon. Em experimentos com animais, bem como com células, a neogênese, o crescimento e a diferenciação de células β são estimulados por GLP-1, e a inibição da apoptose de células β foi demonstrada em estudos celulares. Além das células α e β do pâncreas, os receptores de GLP-1 (GLP-1R) foram localizados no SNC, onde os GLP-1R são distribuídos correspondendo ao hipotálamo e ao hipocampo. Investigações experimentais em camundongos em que o GLP-1 foi administrado intracerebroventricularmente, a estimulação do GLP-1R reduziu o dano às células nervosas causado por estímulos neurotóxicos. Além disso, a estimulação de GLP-1R no hipocampo induziu a capacidade de aprendizagem e memória e foi demonstrado que a estimulação de GLP-1R leva ao crescimento de neurites e protege contra a apoptose de células nervosas.

Em conexão com a hiperinsulinemia nos estágios iniciais do DM-2, estudos sugerem que a estimulação dos receptores de insulina representados no cérebro produz um aumento do nível de β-amilóide e um aumento do número de emaranhados neurofibrilares. A DA é patologicamente caracterizada por um nível aumentado de β-amilóide, bem como um número aumentado de emaranhados neurofibrilares. A acumulação de β-amilóide no cérebro está localizada em áreas com funções cognitivas. Um recente trabalho experimental em animais mostrou memória reduzida em camundongos KO do receptor GLP-1 e menciona a falta de um possível efeito neuroprotetor como uma possível explicação para a observação. Em estudos com humanos, a piora das funções cognitivas tem se mostrado associada à demência e ao DM-2, embora ainda não tenha sido encontrada uma relação causal real. Os pesquisadores demonstraram recentemente que o GLP-1 tem uma função neuroprotetora em pacientes com DM-2.

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) foi bem avaliada na demonstração clínica de alterações do SNC após DA, incluindo alterações nos depósitos amilóides.

Atualmente não existem medicamentos registrados que alterem a deposição de amilóide e não existem medicamentos com efeito convincente sobre a progressão da doença em pacientes com Alzheimer. Além disso, as drogas que foram comercializadas para tratamento têm um perfil de efeitos colaterais desvantajoso. Além da insulina, as células β secretam amilina, amilóide ou IAPP (polipeptídeo amilóide das ilhotas) e, portanto, compartilham certas características com β-amilóide. Anteriormente, o IAPP era considerado não tóxico, mas estudos recentes indicaram uma possível conversão em β-amilóide tóxico.

Verificou-se que as células β produtoras de insulina são caracterizadas pelo acúmulo de amilóide em vários modelos de DM-2. Um estudo recente com tratamento com inibidores de DPP-4 (aumentando o GLP-1 endógeno) melhorou a tolerância à glicose, aumentou os níveis de GLP-1 e normalizou a topografia das ilhotas de Langerhans em um modelo de camundongo com superexpressão específica de células β de amilóide humano.

A hipótese dos investigadores é que um tratamento de 26 semanas com o liraglutido farmacêutico estimulador do receptor GLP-1 reduzirá a deposição intracerebral de amiloide no SNC em pacientes com doença de Alzheimer, conforme demonstrado por PET.

O objetivo dos investigadores é que este estudo clínico seja capaz de fornecer novas informações sobre o efeito do eixo GLP-1 no SNC e explorar o potencial de tratamento de grandes grupos de pacientes que não podem receber medicamentos eficazes atualmente. No total, os resultados dos estudos contribuirão para o desenvolvimento de futuras opções de tratamento para a DA.