Identifikace potenciálních účinků liraglutidu na degenerativní změny

Výskyt diabetu 2. typu (DM-2) i Alzheimerovy choroby (AD) se v posledních letech zvýšil, což má za následek zvýšení morbidity a mortality. DM-2 je rizikovým faktorem jak pro AD, tak pro vaskulární demenci. Navíc byl pozorován zvýšený výskyt DM-2 u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Pochopení základního mechanismu za tímto spojením je zatím velmi řídké.

U obou onemocnění se vyvíjí předčasná buněčná degenerace. DM-2 je charakterizována ztrátou funkce β-buněk a hmoty β buněk ve slinivce břišní, zatímco AD vykazuje ztrátu funkce neuronů a také smrt neuronových buněk. U obou onemocnění jsou patrné obecné metabolické rizikové faktory jako hyperglykémie a hypercholesterolémie.

Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) je inkretinový hormon s četnými dokumentovanými účinky na glykemickou odpověď. Uvolňuje se jako odpověď na požití potravy a následně vyvolává na glukóze závislou stimulaci sekrece inzulínu a zároveň inhibuje sekreci glukagonu. V experimentech na zvířatech i v buněčných experimentech jsou neogeneze, růst a diferenciace β-buněk stimulovány GLP-1 a v buněčných studiích byla prokázána inhibice apoptózy β-buněk. Kromě α- a β-buněk pankreatu byly receptory GLP-1 (GLP-1R) lokalizovány v CNS, kde jsou GLP-1R distribuovány odpovídající hypotalamu a hipokampu. Experimentální výzkumy na myších, kde byl GLP-1 podáván intra-cerebroventrikulárně, stimulace GLP-1R snížila poškození nervových buněk způsobené neurotoxickými stimuly. Kromě toho stimulace GLP-1R v hippocampu indukovala schopnost učení a paměť a bylo prokázáno, že stimulace GLP-1R vede k růstu neuritů a chrání před apoptózou nervových buněk.

V souvislosti s hyperinzulinémií v časných stadiích DM-2 studie naznačují, že stimulace inzulinových receptorů zastoupených v mozku vyvolává zvýšenou hladinu β-amyloidu a zvýšený počet neurofibrilárních klubek. AD je patologicky charakterizována zvýšenou hladinou β-amyloidu a také zvýšeným počtem neurofibrilárních klubek. Akumulace β-amyloidu v mozku je lokalizována do oblastí s kognitivními funkcemi. Nedávná experimentální práce na zvířatech ukázala sníženou paměť u myší KO s receptorem GLP-1 a zmiňuje nedostatek možného neuroprotektivního účinku jako potenciální vysvětlení pozorování. Ve studiích na lidech bylo prokázáno, že zhoršení kognitivních funkcí je spojeno s demencí a DM-2, i když skutečný kauzální vztah nebyl dosud nalezen. Výzkumníci nedávno prokázali, že GLP-1 má neuroprotektivní funkci u pacientů s DM-2.

Skenování pozitronovou emisní tomografií (PET) bylo dobře hodnoceno v klinickém průkazu změn CNS po AD, včetně změn v depozitech amyloidu.

V současné době nejsou registrovány žádné léky, které mění ukládání amyloidu a neexistují léky s přesvědčivým účinkem na progresi onemocnění u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Kromě toho léky, které byly uvedeny na trh pro léčbu, mají profil nevýhodných vedlejších účinků. Kromě inzulinu vylučují β-buňky amylin, amyloid nebo IAPP (ostrovní amyloidní polypeptid) a ty tak sdílejí určité vlastnosti s β-amyloidem. Dříve byl IAPP považován za netoxický, ale nedávné studie ukázaly možnou konverzi na toxický β-amyloid.

Bylo zjištěno, že β-buňky produkující inzulín jsou charakterizovány akumulací amyloidu v několika modelech DM-2. Nedávná studie s léčbou inhibitory DPP-4 (zvyšující endogenní GLP-1) zlepšila glukózovou toleranci, zvýšila hladiny GLP-1 a normalizovala topografii Langerhansových ostrůvků na myším modelu s nadměrnou expresí lidského amyloidu specifickou pro β buňky.

Hypotéza výzkumníků je, že 26týdenní léčba farmaceutickým liraglutidem stimulujícím receptor GLP-1 sníží intracerebrální ukládání amyloidu v CNS u pacientů s Alzheimerovou chorobou, jak prokázal PET.

Cílem výzkumníků je, aby tato klinická studie byla schopna poskytnout nové informace o účinku osy GLP-1 v CNS a prozkoumat potenciál pro léčbu velkých skupin pacientů, kterým dnes nelze nabídnout účinné léky. Celkově výsledky studií přispějí k rozvoji budoucích možností léčby AD.