Identificación de los efectos potenciales de la liraglutida en los cambios degenerativos

Las incidencias tanto de la diabetes tipo 2 (DM-2) como de la enfermedad de Alzheimer (EA) han aumentado durante los últimos años, lo que se ha traducido en un aumento de la morbilidad y la mortalidad. La DM-2 es un factor de riesgo tanto para la EA como para la demencia vascular. Además, se ha observado una mayor incidencia de DM-2 en pacientes con Alzheimer. La comprensión del mecanismo subyacente detrás de este vínculo es hasta ahora muy escasa.

En ambas enfermedades se desarrolla una degeneración celular prematura. La DM-2 se caracteriza por una pérdida de la función de las células β y de la masa de células β en el páncreas, mientras que la EA muestra una pérdida de la función neuronal así como la muerte de las células neuronales. Los factores de riesgo metabólicos generales como la hiperglucemia y la hipercolesterolemia son evidentes en ambas enfermedades.

El péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) es una hormona incretina con numerosos efectos documentados sobre la respuesta glucémica. Se libera como respuesta a la ingestión de alimentos y, en consecuencia, ejerce una estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa mientras inhibe la secreción de glucagón. En experimentos con animales y con células, la neogénesis, el crecimiento y la diferenciación de las células β son estimulados por GLP-1, y se ha demostrado la inhibición de la apoptosis de las células β en estudios con células. Además de las células α y β del páncreas, los receptores de GLP-1 (GLP-1R) se han localizado en el SNC, donde el GLP-1R se distribuye en correspondencia con el hipotálamo y el hipocampo. Investigaciones experimentales en ratones a los que se administró GLP-1 por vía intracerebroventricular, la estimulación con GLP-1R redujo el daño de las células nerviosas causado por estímulos neurotóxicos. Además, la estimulación con GLP-1R en el hipocampo indujo la capacidad de aprendizaje y la memoria y se ha demostrado que la estimulación con GLP-1R conduce al crecimiento de neuritas y protege contra la apoptosis de las células nerviosas.

En relación con la hiperinsulinemia en las primeras etapas de la DM-2, los estudios sugieren que la estimulación de los receptores de insulina representados en el cerebro produce un mayor nivel de β-amiloide y un mayor número de ovillos neurofibrilares. La EA se caracteriza patológicamente por un aumento del nivel de β-amiloide, así como por un aumento del número de ovillos neurofibrilares. La acumulación de β-amiloide en el cerebro se localiza en áreas con funciones cognitivas. Un trabajo experimental reciente en animales ha demostrado una memoria reducida en ratones KO con receptor de GLP-1 y menciona la falta de un posible efecto neuroprotector como una posible explicación para la observación. En estudios en humanos se ha demostrado que un empeoramiento de las funciones cognitivas está asociado con la demencia y la DM-2, aunque aún no se ha encontrado una relación causal real. Los investigadores han demostrado recientemente que el GLP-1 tiene una función neuroprotectora en pacientes con DM-2.

La tomografía por emisión de positrones (PET) ha sido bien evaluada en la demostración clínica de los cambios en el SNC después de la EA, incluidos los cambios en los depósitos de amiloide.

Actualmente no existen fármacos registrados que cambien el depósito de amiloide y no existen fármacos con un efecto convincente sobre la progresión de la enfermedad en pacientes con Alzheimer. Además, los fármacos que se han comercializado para el tratamiento tienen un perfil de efectos secundarios desventajoso. Además de la insulina, las células β secretan amilina, amiloide o IAPP (polipéptido amiloide de los islotes) y, por lo tanto, comparten ciertas características con el β-amiloide. Anteriormente, se consideraba que la IAPP no era tóxica, pero estudios recientes han indicado una posible conversión a β-amiloide tóxico.

Se ha descubierto que las células β productoras de insulina se caracterizan por la acumulación de amiloide en varios modelos de DM-2. Un estudio reciente con tratamiento con inhibidores de DPP-4 (aumentando el GLP-1 endógeno) mejoró la tolerancia a la glucosa, aumentó los niveles de GLP-1 y normalizó la topografía de los islotes de Langerhans en un modelo de ratón con sobreexpresión específica de células β de amiloide humano.

La hipótesis de los investigadores es que un tratamiento de 26 semanas con liraglutida, un producto farmacéutico que estimula el receptor de GLP-1, reducirá el depósito de amiloide intracerebral en el SNC en pacientes con enfermedad de Alzheimer, como lo demuestra la TEP.

El objetivo de los investigadores es que este estudio clínico pueda brindar nueva información sobre el efecto del eje GLP-1 en el SNC y explorar el potencial para el tratamiento de grandes grupos de pacientes a los que no se les pueden ofrecer medicamentos efectivos en la actualidad. En conjunto, los resultados de los estudios contribuirán al desarrollo de futuras opciones de tratamiento para la EA.