Liraglutidin mahdollisten rappeutumismuutosten vaikutusten tunnistaminen

Sekä tyypin 2 diabeteksen (DM-2) että Alzheimerin taudin (AD) ilmaantuvuus on lisääntynyt viime vuosina, mikä on lisännyt sairastuvuutta ja kuolleisuutta. DM-2 on riskitekijä sekä AD:lle että verisuonidementialle. Lisäksi Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on havaittu lisääntynyttä DM-2:n ilmaantuvuutta. Ymmärrys tämän linkin taustalla olevasta mekanismista on toistaiseksi hyvin heikkoa.

Molemmissa sairauksissa kehittyy ennenaikainen soludegeneraatio. DM-2:lle on tunnusomaista β-solutoiminnan ja p-solumassan menetys haimassa, kun taas AD osoittaa hermosolujen toiminnan menetystä sekä hermosolujen kuolemaa. Yleiset metaboliset riskitekijät, kuten hyperglykemia ja hyperkolesterolemia, ovat ilmeisiä molemmissa sairauksissa.

Glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) on inkretiinihormoni, jolla on lukuisia dokumentoituja vaikutuksia glykeemiseen vasteeseen. Sitä vapautuu vasteena ruoan nauttimiselle, ja sen seurauksena se stimuloi glukoosista riippuvaa insuliinin eritystä samalla kun se estää glukagonin eritystä. Eläinkokeissa sekä solukokeissa GLP-1 stimuloi β-solujen neogeneesiä, kasvua ja erilaistumista, ja β-solujen apoptoosin esto on osoitettu solututkimuksissa. Haiman α- ja β-solujen lisäksi GLP-1-reseptorit (GLP-1R) on lokalisoitu keskushermostoon, jossa GLP-1R jakautuu hypotalamukseen ja aivotursoon. Kokeelliset tutkimukset hiirillä, joille GLP-1:tä annettiin aivokammion sisäisesti, GLP-1R-stimulaatio vähensi neurotoksisten ärsykkeiden aiheuttamia hermosoluvaurioita. Lisäksi GLP-1R-stimulaatio hippokampuksessa indusoi oppimiskykyä ja muistia, ja on osoitettu, että GLP-1R-stimulaatio johtaa neuriittien kasvuun ja suojaa hermosolujen apoptoosilta.

DM-2:n alkuvaiheessa esiintyvän hyperinsulinemian yhteydessä tutkimukset viittaavat siihen, että aivoissa edustettuina olevien insuliinireseptorien stimulaatio tuottaa kohonneen β-amyloiditason ja lisääntyneen määrän neurofibrillaarisia vyyhtymiä. AD:lle on patologisesti tunnusomaista kohonnut β-amyloidin taso sekä lisääntynyt neurofibrillaaristen vyyhtymien määrä. β-amyloidin kerääntyminen aivoihin on paikallinen alueille, joilla on kognitiivisia toimintoja. Äskettäinen eläinkokeellinen työ on osoittanut heikentyneen muistin GLP-1-reseptori KO-hiirillä ja mainitsee mahdollisen neuroprotektiivisen vaikutuksen puuttumisen mahdollisena selityksenä havainnolle. Ihmistutkimuksissa kognitiivisten toimintojen heikkenemisen on osoitettu liittyvän dementiaan ja DM-2:een, vaikka varsinaista syy-yhteyttä ei ole vielä löydetty. Tutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että GLP-1:llä on neuroprotektiivinen toiminta potilailla, joilla on DM-2.

Positroniemissiotomografia (PET) -skannaus on arvioitu hyvin AD:n jälkeisten keskushermoston muutosten kliinisissä todisteissa, mukaan lukien muutokset amyloidikertymissä.

Tällä hetkellä ei ole rekisteröityjä lääkkeitä, jotka muuttavat amyloidin kertymistä, eikä ole olemassa lääkkeitä, joilla olisi vakuuttava vaikutus taudin etenemiseen Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Lisäksi hoitoon markkinoiduilla lääkkeillä on haitallinen sivuvaikutusprofiili. Insuliinin lisäksi β-solut erittävät amyliiniä, amyloidia tai IAPP:tä (saarekeamyloidipolypeptidiä), ja niillä on siten tiettyjä ominaisuuksia p-amyloidin kanssa. Aikaisemmin IAPP:tä pidettiin myrkyttömänä, mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet mahdollisen muuttumisen myrkylliseksi β-amyloidiksi.

Insuliinia tuottaville p-soluille on havaittu olevan tunnusomaista amyloidin kerääntyminen useissa DM-2-malleissa. Äskettäin tehty tutkimus DPP-4-estäjillä hoidolla (lisäämällä endogeenistä GLP-1:tä) paransi glukoositoleranssia, lisäsi GLP-1-tasoja ja normalisoi Langerhansin saarekkeiden topografiaa hiirimallissa, jossa β-soluspesifinen ihmisen amyloidin ekspressio ylitti.

Tutkijoiden hypoteesi on, että 26 viikon hoito GLP-1-reseptoria stimuloivalla farmaseuttisella liraglutidilla vähentää aivosisäistä amyloidikertymää keskushermostoon potilailla, joilla on Alzheimerin tauti, kuten PET osoitti.

Tutkijoiden tavoitteena on, että tämä kliininen tutkimus pystyy antamaan uutta tietoa GLP-1-akselin vaikutuksesta keskushermostoon ja selvittämään mahdollisuuksia suurten potilasryhmien hoitoon, joille ei nykyään voida tarjota tehokkaita lääkkeitä. Kaiken kaikkiaan tutkimusten tulokset edistävät AD:n tulevien hoitovaihtoehtojen kehittämistä.