Выявление потенциальных эффектов лираглутида на дегенеративные изменения

За последние годы возросла заболеваемость диабетом 2 типа (СД-2) и болезнью Альцгеймера (БА), что привело к увеличению заболеваемости и смертности. СД-2 является фактором риска как БА, так и сосудистой деменции. Кроме того, наблюдается повышенная заболеваемость СД-2 у пациентов с болезнью Альцгеймера. Понимание механизма, лежащего в основе этой связи, пока очень скудное.

При обоих заболеваниях развивается преждевременная дегенерация клеток. DM-2 характеризуется потерей функции β-клеток и массы β-клеток в поджелудочной железе, тогда как AD демонстрирует потерю функции нейронов, а также гибель нейронов. Общие метаболические факторы риска, такие как гипергликемия и гиперхолестеринемия, очевидны при обоих заболеваниях.

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) представляет собой инкретиновый гормон с многочисленными задокументированными эффектами на гликемический ответ. Он высвобождается в ответ на прием пищи и, следовательно, оказывает глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, ингибируя секрецию глюкагона. В экспериментах на животных, а также в экспериментах на клетках новообразование, рост и дифференцировка β-клеток стимулируются GLP-1, и в клеточных исследованиях было продемонстрировано ингибирование апоптоза β-клеток. Помимо α- и β-клеток поджелудочной железы, рецепторы GLP-1 (GLP-1R) были локализованы в ЦНС, где GLP-1R распределены соответственно гипоталамусу и гиппокампу. В экспериментальных исследованиях на мышах, которым внутрижелудочково вводили ГПП-1, стимуляция ГПП-1Р снижала повреждение нервных клеток, вызванное нейротоксическими стимулами. Кроме того, стимуляция GLP-1R в гиппокампе индуцирует способность к обучению и память, и было показано, что стимуляция GLP-1R приводит к росту нейритов и защищает от апоптоза нервных клеток.

В связи с гиперинсулинемией на ранних стадиях СД-2 исследования предполагают, что стимуляция инсулиновых рецепторов, представленных в головном мозге, вызывает повышение уровня β-амилоида и увеличение количества нейрофибриллярных клубков. АтД патологически характеризуется повышенным уровнем β-амилоида, а также увеличением количества нейрофибриллярных клубков. Накопление β-амилоида в головном мозге локализовано в областях с когнитивными функциями. Недавняя экспериментальная работа на животных показала снижение памяти у мышей с нокаутом рецептора GLP-1 и упоминает отсутствие возможного нейропротекторного эффекта в качестве потенциального объяснения наблюдения. В исследованиях на людях было показано, что ухудшение когнитивных функций связано с деменцией и СД-2, хотя фактическая причинно-следственная связь еще не обнаружена. Недавно исследователи показали, что GLP-1 обладает нейропротекторной функцией у пациентов с СД-2.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) хорошо зарекомендовала себя в клинической демонстрации изменений ЦНС после БА, включая изменения в отложениях амилоида.

В настоящее время не зарегистрированы препараты, изменяющие отложение амилоида, а также препараты с убедительным влиянием на прогрессирование заболевания у больных болезнью Альцгеймера. Более того, лекарства, которые продаются для лечения, имеют неблагоприятный профиль побочных эффектов. Помимо инсулина, β-клетки секретируют амилин, амилоид или IAPP (островковый амилоидный полипептид), и, таким образом, они имеют некоторые общие характеристики с β-амилоидом. Ранее IAPP считался нетоксичным, но недавние исследования показали возможную конверсию в токсичный β-амилоид.

Было обнаружено, что инсулинпродуцирующие β-клетки характеризуются накоплением амилоида в нескольких моделях СД-2. Недавнее исследование с лечением ингибиторами ДПП-4 (увеличение эндогенного ГПП-1) улучшило толерантность к глюкозе, повысило уровни ГПП-1 и нормализовало топографию островков Лангерганса в мышиной модели с повышенной экспрессией человеческого амилоида, специфичной для β-клеток.

Гипотеза исследователей состоит в том, что 26-недельное лечение фармацевтическим препаратом лираглутидом, стимулирующим рецепторы ГПП-1, уменьшит внутримозговое отложение амилоида в ЦНС у пациентов с болезнью Альцгеймера, как показано с помощью ПЭТ.

Цель исследователей состоит в том, чтобы это клиническое исследование могло дать новую информацию о влиянии оси GLP-1 на ЦНС и изучить потенциал лечения больших групп пациентов, которым сегодня не могут быть предложены эффективные лекарства. В целом результаты исследований будут способствовать разработке будущих вариантов лечения БА.