変性変化に対するリラグルチドの潜在的効果の特定

2 型糖尿病 (DM-2) とアルツハイマー病 (AD) の両方の発生率は、過去数年間に増加しており、その結果、罹患率と死亡率が増加しています。 DM-2 は、AD と血管性認知症の両方の危険因子です。 さらに、アルツハイマー病患者における DM-2 の発生率の増加が観察されています。 このリンケージの背後にある根本的なメカニズムの理解は、これまでのところ非常にまばらです。

どちらの疾患でも、早期の細胞変性が進行します。 DM-2 は膵臓の β 細胞機能と β 細胞塊の喪失を特徴とし、AD は神経機能の喪失と神経細胞死を示します。 高血糖症や高コレステロール血症などの一般的な代謝危険因子は、両方の疾患で明らかです。

グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) は、血糖応答に対する多数の影響が報告されているインクレチン ホルモンです。 それは食物摂取への反応として放出され、その結果、グルカゴン分泌を阻害しながらインスリン分泌のグルコース依存性刺激を発揮します. 動物実験および細胞実験では、β細胞の新生、成長および分化がGLP-1によって刺激され、β細胞のアポトーシスの阻害が細胞研究で実証されています。 膵臓のα細胞およびβ細胞に加えて、GLP-1受容体（GLP-1R）はCNSに局在しており、GLP-1Rは視床下部および海馬に対応して分布しています。 GLP-1 が脳室内に投与されたマウスの実験的調査では、GLP-1R 刺激は、神経毒性刺激によって引き起こされる神経細胞の損傷を軽減しました。 さらに、海馬での GLP-1R 刺激は学習能力と記憶を誘発し、GLP-1R 刺激が神経突起伸長を引き起こし、神経細胞のアポトーシスから保護することが示されています。

DM-2 の初期段階における高インスリン血症に関連して、研究は、脳に代表されるインスリン受容体の刺激が、β-アミロイドのレベルの増加と神経原線維変化の数の増加を引き起こすことを示唆しています。 AD は、β-アミロイドのレベルの上昇と神経原線維変化の数の増加によって病理学的に特徴付けられます。 脳内のβアミロイドの蓄積は、認知機能のある領域に局在しています。 最近の動物実験では、GLP-1 受容体 KO マウスの記憶力が低下していることが示され、この観察結果の潜在的な説明として、神経保護効果の可能性がないことが言及されています。 人間の研究では、実際の因果関係はまだ見つかっていませんが、認知機能の悪化は認知症とDM-2に関連していることが示されています. 研究者は最近、GLP-1 が DM-2 患者の神経保護機能を持っていることを示しました。

陽電子放出断層撮影 (PET) スキャンは、アミロイド沈着物の変化を含む、AD 後の CNS 変化の臨床実証において十分に評価されています。

現在、アミロイドの沈着を変化させる登録薬はなく、アルツハイマー病患者の病気の進行に確実な効果がある薬もありません。 さらに、治療用に市販されている薬剤には、不利な副作用プロファイルがあります。 インスリンに加えて、β細胞はアミリン、アミロイド、またはIAPP（膵島アミロイドポリペプチド）を分泌するため、これらはβアミロイドと特定の特徴を共有しています。 以前は、IAPP は無毒であると考えられていましたが、最近の研究では、有毒なβ-アミロイドへの変換の可能性が示されています。

インスリン産生β細胞は、いくつかのDM-2モデルでアミロイドの蓄積によって特徴付けられることがわかっています。 DPP-4 阻害剤 (内因性 GLP-1 を増加させる) で処理した最近の研究では、ヒト アミロイドの β 細胞特異的過剰発現を伴うマウスモデルで、耐糖能が改善され、GLP-1 レベルが増加し、ランゲルハンス島の形状が正常化されました。

研究者の仮説は、GLP-1 受容体刺激薬であるリラグルチドによる 26 週間の治療は、PET で示されるように、アルツハイマー病患者の CNS における脳内アミロイド沈着を減少させるというものです。

研究者の目的は、この臨床研究が中枢神経系における GLP-1 軸の効果に関する新しい情報を提供し、現在有効な薬を提供できない患者の大規模なグループの治療の可能性を探ることです。 全体として、これらの研究の結果は、AD の将来の治療オプションの開発に貢献するでしょう。