Identifiera potentiella effekter av Liraglutid på degenerativa förändringar

Incidensen av både typ 2-diabetes (DM-2) och Alzheimers sjukdom (AD) har ökat under de senaste åren, vilket resulterat i en ökning av sjuklighet och dödlighet. DM-2 är en riskfaktor för både AD och vaskulär demens. Dessutom har en ökad förekomst av DM-2 hos Alzheimers patienter observerats. Förståelsen av den underliggande mekanismen bakom denna koppling är än så länge mycket sparsam.

I båda sjukdomarna utvecklas för tidig celldegeneration. DM-2 kännetecknas av en förlust av β-cellfunktion och β-cellmassa i bukspottkörteln, medan AD visar en förlust av neuronal funktion såväl som neuronal celldöd. Allmänna metabola riskfaktorer såsom hyperglykemi och hyperkolesterolemi är uppenbara i båda sjukdomarna.

Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) är ett inkretinhormon med många dokumenterade effekter på det glykemiska svaret. Det frisätts som ett svar på matintag och utövar följaktligen en glukosberoende stimulering av insulinutsöndringen samtidigt som glukagonutsöndringen hämmas. I såväl djurförsök som cellexperiment stimuleras β-cells neogenes, tillväxt och differentiering av GLP-1, och hämning av β-cellapoptos har påvisats i cellstudier. Förutom α- och β-celler i bukspottkörteln har GLP-1-receptorer (GLP-1R) lokaliserats till CNS, där GLP-1R är fördelade motsvarande hypotalamus och hippocampus. Experimentella undersökningar på möss där GLP-1 gavs intracerebroventrikulärt, GLP-1R-stimulering minskade nervcellsskador orsakade av neurotoxiska stimuli. Dessutom inducerade GLP-1R-stimulering i hippocampus inlärningsförmåga och minne och det har visats att GLP-1R-stimulering leder till neuritutväxt och skyddar mot nervcellsapoptos.

I samband med hyperinsulinemi i tidiga stadier av DM-2, tyder studier på att stimulering av insulinreceptorer representerade i hjärnan ger en ökad nivå av β-amyloid och ett ökat antal neurofibrillära trassel. AD kännetecknas patologiskt av en ökad nivå av β-amyloid samt ett ökat antal neurofibrillära tovor. Ackumulering av β-amyloid i hjärnan är lokaliserad till områden med kognitiva funktioner. Ett färskt djurexperimentellt arbete har visat minskat minne hos GLP-1-receptor KO-möss och nämner avsaknaden av en möjlig neuroprotektiv effekt som en potentiell förklaring till observationen. I studier av människor har en försämring av de kognitiva funktionerna visat sig vara associerad med demens och DM-2, även om ett egentligt orsakssamband ännu inte har hittats. Utredarna har nyligen visat att GLP-1 har en neuroprotektiv funktion hos patienter med DM-2.

Positronemissionstomografi (PET)-skanning har utvärderats väl för klinisk demonstration av CNS-förändringar efter AD inklusive förändringar i amyloidavlagringar.

För närvarande finns det inga registrerade läkemedel som förändrar nedfallet av amyloid och det finns inga läkemedel med övertygande effekt på sjukdomens fortskridande hos patienter med Alzheimers. Dessutom har de läkemedel som har marknadsförts för behandling en ofördelaktig biverkningsprofil. Förutom insulin utsöndrar β-celler amylin, amyloid eller IAPP (ö-amyloidpolypeptid) och dessa delar således vissa egenskaper med β-amyloid. Tidigare ansågs IAPP vara icke-toxisk men nyare studier har indikerat en möjlig omvandling till toxisk β-amyloid.

De insulinproducerande β-cellerna har visat sig kännetecknas av ackumulering av amyloid i flera DM-2-modeller. En nyligen genomförd studie med behandling med DPP-4-hämmare (ökande endogen GLP-1) förbättrade glukostolerans, ökade GLP-1-nivåer och normaliserade topografin av de Langerhanska öarna i en musmodell med β-cellspecifikt överuttryck av human amyloid.

Utredarnas hypotes är att en 26 veckors behandling med den GLP-1-receptorstimulerande farmaceutiska liraglutid kommer att minska den intracerebrala amyloidavlagringen i CNS hos patienter med Alzheimers sjukdom, vilket PET visar.

Utredarnas mål är att denna kliniska studie ska kunna ge ny information om effekten av GLP-1-axeln i CNS och utforska potentialen för behandling av stora grupper av patienter som idag inte kan erbjudas effektiva läkemedel. Sammantaget kommer resultaten från studierna att bidra till utvecklingen av framtida behandlingsalternativ för AD.