A liraglutid degeneratív változásokra gyakorolt ​​lehetséges hatásainak azonosítása

Mind a 2-es típusú cukorbetegség (DM-2), mind az Alzheimer-kór (AD) előfordulása nőtt az elmúlt években, ami a morbiditás és a mortalitás növekedését eredményezte. A DM-2 az AD és a vaszkuláris demencia kockázati tényezője. Ezenkívül megfigyelték a DM-2 megnövekedett előfordulását Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. Az e kapcsolat mögött meghúzódó mechanizmus megértése egyelőre nagyon gyér.

Mindkét betegségben korai sejtdegeneráció alakul ki. A DM-2-re a hasnyálmirigyben a β-sejtfunkció és a β-sejttömeg elvesztése jellemző, míg az AD az idegsejtek funkciójának elvesztését, valamint az idegsejt-elhalást mutatja. Az általános metabolikus kockázati tényezők, például a hiperglikémia és a hiperkoleszterinémia mindkét betegségben nyilvánvalóak.

A glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) egy inkretin hormon, amely számos dokumentált hatással van a glikémiás válaszra. Táplálékfelvételre adott válaszként szabadul fel, és ennek következtében glükózfüggő inzulinszekréciót fejt ki, miközben gátolja a glukagon szekréciót. Állatkísérletekben és sejtkísérletekben a β-sejtek neogenezisét, növekedését és differenciálódását a GLP-1 serkenti, és a β-sejt apoptózis gátlását sejtvizsgálatokban igazolták. A hasnyálmirigy α- és β-sejtjein kívül a GLP-1 receptorokat (GLP-1R) a központi idegrendszerben lokalizálták, ahol a GLP-1R a hypothalamusnak és a hippocampusnak megfelelően oszlik el. Kísérleti vizsgálatok egereken, ahol a GLP-1-et intracerebroventricularisan adták be, a GLP-1R stimuláció csökkentette a neurotoxikus ingerek által okozott idegsejt-károsodást. Ezenkívül a GLP-1R stimuláció a hippocampusban tanulási képességet és memóriát indukált, és kimutatták, hogy a GLP-1R stimuláció neurit kinövéshez vezet, és véd az idegsejtek apoptózisától.

A DM-2 korai stádiumában jelentkező hyperinsulinaemiával kapcsolatban a vizsgálatok azt sugallják, hogy az agyban jelenlévő inzulinreceptorok stimulálása megnövekedett β-amiloidszintet és megnövekedett számú neurofibrilláris gubancot eredményez. Az AD-t kórosan a β-amiloid megnövekedett szintje, valamint a neurofibrilláris gubancok megnövekedett száma jellemzi. A β-amiloid felhalmozódása az agyban a kognitív funkciókkal rendelkező területeken lokalizálódik. Egy közelmúltban végzett állatkísérleti munka csökkentett memóriát mutatott GLP-1 receptor KO egerekben, és a lehetséges neuroprotektív hatás hiányát említi a megfigyelés lehetséges magyarázataként. Embereken végzett vizsgálatok során kimutatták, hogy a kognitív funkciók romlása összefüggésbe hozható a demenciával és a DM-2-vel, bár tényleges ok-okozati összefüggést még nem találtak. A kutatók a közelmúltban kimutatták, hogy a GLP-1 neuroprotektív funkcióval rendelkezik DM-2-ben szenvedő betegeknél.

A pozitronemissziós tomográfiás (PET) szkennelés jól kiértékelődött az Alzheimer-kórt követő központi idegrendszeri változások klinikai kimutatása során, beleértve az amiloid lerakódások változásait is.

Jelenleg nincsenek bejegyzett gyógyszerek, amelyek megváltoztatnák az amiloid lerakódását, és nincsenek olyan gyógyszerek, amelyek meggyőző hatást gyakorolnának az Alzheimer-kóros betegek betegségének progressziójára. Ezenkívül a kezelésre forgalomba hozott gyógyszereknek hátrányos mellékhatásprofiljuk van. Az inzulin mellett a β-sejtek amilint, amiloidot vagy IAPP-t (sziget-amiloid polipeptid) választanak ki, és így ezek bizonyos jellemzőkkel rendelkeznek a β-amiloiddal. Korábban az IAPP-t nem toxikusnak tekintették, de a legújabb vizsgálatok azt jelezték, hogy lehetséges átalakulni toxikus β-amiloiddá.

Az inzulintermelő β-sejteket az amiloid felhalmozódása jellemzi számos DM-2 modellben. Egy nemrégiben végzett DPP-4 inhibitorokkal végzett vizsgálat (az endogén GLP-1 növelése) javította a glükóz toleranciát, növelte a GLP-1 szintet és normalizálta a Langerhans-szigetek topográfiáját egy egérmodellben, ahol a β-sejtek specifikusak a humán amiloid expressziójához képest.

A kutatók hipotézise szerint a GLP-1 receptort stimuláló gyógyszerészeti liraglutiddal végzett 26 hetes kezelés csökkenti az intracerebrális amiloid lerakódást a központi idegrendszerben Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél, amint azt a PET kimutatta.

A kutatók célja, hogy ez a klinikai vizsgálat új információkat tudjon adni a GLP-1 tengely központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatásáról, és feltárja a betegek nagy csoportjainak kezelési lehetőségeit, akiknek ma nem kínálnak hatékony gyógyszereket. Összességében a vizsgálatok eredményei hozzájárulnak az AD jövőbeni kezelési lehetőségeinek kidolgozásához.