Identifisere potensielle effekter av Liraglutid på degenerative endringer

Forekomsten av både type 2 diabetes (DM-2) og Alzheimers sykdom (AD) har økt i løpet av de siste årene, noe som har resultert i en økning i sykelighet og dødelighet. DM-2 er en risikofaktor for både AD og vaskulær demens. I tillegg er det observert økt forekomst av DM-2 hos Alzheimers pasienter. Forståelsen av den underliggende mekanismen bak denne koblingen er så langt svært sparsom.

I begge sykdommene utvikles for tidlig celledegenerasjon. DM-2 er preget av tap av β-cellefunksjon og β-cellemasse i bukspyttkjertelen, mens AD viser tap av nevronal funksjon så vel som nevronal celledød. Generelle metabolske risikofaktorer som hyperglykemi og hyperkolesterolemi er tydelige ved begge sykdommene.

Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) er et inkretinhormon med en rekke dokumenterte effekter på den glykemiske responsen. Det frigjøres som en respons på matinntak og utøver følgelig en glukoseavhengig stimulering av insulinsekresjon samtidig som den hemmer glukagonsekresjonen. I dyreforsøk så vel som celleforsøk stimuleres β-celle-neogenese, vekst og differensiering av GLP-1, og hemming av β-celleapoptose er påvist i cellestudier. I tillegg til α- og β-celler i bukspyttkjertelen, er GLP-1-reseptorer (GLP-1R) lokalisert til CNS, hvor GLP-1R er fordelt tilsvarende hypothalamus og hippocampus. Eksperimentelle undersøkelser på mus hvor GLP-1 ble gitt intra-cerebroventrikulært, reduserte GLP-1R-stimulering nervecelleskade forårsaket av nevrotoksiske stimuli. Videre induserte GLP-1R-stimulering i hippocampus læringsevne og hukommelse, og det har blitt vist at GLP-1R-stimulering fører til neurittutvekst og beskytter mot nervecelleapoptose.

I forbindelse med hyperinsulinemi i tidlige stadier av DM-2, tyder studier på at stimulering av insulinreseptorer representert i hjernen gir et økt nivå av β-amyloid og et økt antall nevrofibrillære floker. AD er patologisk karakterisert ved et økt nivå av β-amyloid samt et økt antall nevrofibrillære floker. Akkumulering av β-amyloid i hjernen er lokalisert til områder med kognitive funksjoner. Et nylig dyreforsøk har vist redusert hukommelse hos GLP-1-reseptor KO-mus og nevner mangelen på en mulig nevrobeskyttende effekt som en potensiell forklaring på observasjonen. I studier av mennesker har en forverring av de kognitive funksjonene vist seg å være assosiert med demens og DM-2, selv om en faktisk årsakssammenheng ennå ikke er funnet. Etterforskerne har nylig vist at GLP-1 har en nevrobeskyttende funksjon hos pasienter med DM-2.

Positronemisjonstomografi (PET)-skanning har blitt godt evaluert i klinisk demonstrasjon av CNS-endringer etter AD, inkludert endringer i amyloidavleiringer.

For tiden er det ingen registrerte legemidler som endrer avsetningen av amyloid, og det finnes ingen legemidler med overbevisende effekt på sykdomsforløpet hos pasienter med Alzheimers. Videre har legemidlene som har blitt markedsført for behandling en ufordelaktig bivirkningsprofil. Foruten insulin utskiller β-celler amylin, amyloid eller IAPP (øyamyloidpolypeptid) og disse deler dermed visse egenskaper med β-amyloid. Tidligere ble IAPP ansett for å være ikke-toksisk, men nyere studier har indikert en mulig konvertering til giftig β-amyloid.

De insulinproduserende β-cellene har vist seg å være preget av akkumulering av amyloid i flere DM-2-modeller. En fersk studie med behandling med DPP-4-hemmere (økende endogen GLP-1) forbedret glukosetoleranse, økte GLP-1-nivåer og normaliserte topografien til holmene i Langerhans i en musemodell med β-cellespesifikk overekspresjon av humant amyloid.

Etterforskernes hypotese er at en 26 ukers behandling med det GLP-1-reseptorstimulerende farmasøytiske liraglutid vil redusere den intracerebrale amyloidavsetningen i CNS hos pasienter med Alzheimers sykdom, som demonstrert av PET.

Etterforskernes mål er at denne kliniske studien skal kunne gi ny informasjon om effekten av GLP-1-aksen i CNS og utforske potensialet for behandling av store pasientgrupper som ikke kan tilbys effektive legemidler i dag. Samlet sett vil resultatene fra studiene bidra til utvikling av fremtidige behandlingsalternativer for AD.