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Ipilimumab et chlorhydrate de gemcitabine dans le traitement des patients atteints d'un cancer du pancréas de stade III-IV ou récurrent qui ne peut pas être retiré par chirurgie

24 février 2020 mis à jour par: Mary Mulcahy, Northwestern University

Ipilimumab et gemcitabine pour le cancer avancé du pancréas : une étude de phase Ib

Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et la meilleure dose d'ipilimumab lorsqu'il est administré avec du chlorhydrate de gemcitabine dans le traitement de patients atteints d'un cancer du pancréas de stade III-IV ou récidivant qui ne peut pas être enlevé par chirurgie. Les anticorps monoclonaux, tels que l'ipilimumab, peuvent bloquer la croissance tumorale de différentes manières. Certains bloquent la capacité des cellules tumorales à se développer et à se propager. D'autres trouvent des cellules tumorales et aident à les tuer ou à leur envoyer des substances tueuses de tumeurs. Les médicaments utilisés en chimiothérapie, tels que le chlorhydrate de gemcitabine, agissent de différentes manières pour tuer les cellules tumorales ou les empêcher de se développer. L'administration d'un traitement par anticorps monoclonaux avec une chimiothérapie peut tuer davantage de cellules tumorales.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes d'ipilimumab.

INDUCTION : Les patients reçoivent de l'ipilimumab par voie intraveineuse (IV) pendant 90 minutes au cours des semaines 1, 4, 7 et 10, et du chlorhydrate de gemcitabine IV pendant 30 minutes au cours des semaines 1 à 7 et 9 à 11.

MAINTENANCE : À partir de la semaine 22, les patients reçoivent de l'ipilimumab IV en 90 minutes une fois toutes les 12 semaines et du chlorhydrate de gemcitabine IV en 30 minutes une fois par semaine pendant 3 semaines. Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Des modifications du traitement peuvent s'appliquer en fonction de la réponse.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis mensuellement pendant 6 mois, puis tous les 3 mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

21

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Northwestern University

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Volonté et capable de donner un consentement éclairé écrit
  • Diagnostic histologique ou cytologique d'adénocarcinome du pancréas avancé ou récurrent (stade III ou IV) non résécable ; la pathologie histologique ou cytologique de toute chirurgie antérieure est suffisante pour le diagnostic
  • Doit avoir une maladie mesurable selon les critères modifiés de l'OMS
  • Globules blancs (WBC) >= 2000/uL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/uL
  • Plaquettes >= 100 x 10^3/uL
  • Hémoglobine >= 9 g/dL (>= 80 g/L ; peut être transfusée)
  • Créatinine =< 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN
  • Bilirubine =< 2,0 x LSN, (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL)
  • Aucune infection active ou chronique par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C
  • Statut de performance : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Un traitement systémique antérieur du cancer avancé du pancréas par la gemcitabine est interdit ; la gemcitabine préalable avec radiothérapie pour le cancer localisé du pancréas est autorisée à condition que la maladie soit présente en dehors du champ rayonné ; la gemcitabine antérieure comme traitement adjuvant à la résection chirurgicale est autorisée à condition que 3 mois ou plus se soient écoulés entre la dernière dose de gemcitabine et la détection d'une maladie récurrente
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental, de manière à minimiser le risque de grossesse ; WOCBP comprend toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas post-ménopausée ; la post-ménopause est définie comme : aménorrhée >= 12 mois consécutifs sans autre cause, ou pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et prenant un traitement hormonal substitutif (THS), un taux sérique documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) >= 35 mUI/mL ; les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, timbres cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir la grossesse, ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considéré comme en âge de procréer
  • WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 72 heures précédant le début de l'ipilimumab
  • Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude (et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental) de manière à minimiser le risque de grossesse
  • Les patients sous anticoagulation stable sont éligibles pour l'inscription ; pour les patients sous warfarine, le temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) doit être surveillé toutes les 2 semaines pendant le traitement d'induction, tous les mois par la suite, ou plus fréquemment selon les indications cliniques

Critère d'exclusion:

  • Toute autre affection maligne dont la patiente est exempte depuis moins de 5 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basal ou épidermoïde correctement traité et guéri, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus
  • Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé , vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]); neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par ex. syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave)
  • Toute affection médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration d'ipilimumab dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables (EI), comme une affection associée à une diarrhée fréquente
  • Toute thérapie vaccinale non oncologique utilisée pour la prévention des maladies infectieuses (jusqu'à 1 mois avant ou après toute dose d'ipilimumab)
  • Antécédents de traitement antérieur par l'ipilimumab ou la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale, agoniste du membre 9 (CD137) ou inhibiteur ou agoniste de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4)
  • Traitement concomitant avec l'un des éléments suivants : interleukine (IL)2, interféron ou autres régimes d'immunothérapie non étudiés ; agents immunosuppresseurs; d'autres thérapies d'investigation ; ou utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques
  • WOCBP qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse pendant toute leur période d'étude et pendant au moins 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude, ou qui ont un test de grossesse positif au départ, ou qui sont enceintes ou qui allaitent
  • Prisonniers ou sujets qui sont obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, infectieuse)
  • Patients présentant des symptômes d'occlusion intestinale partielle ou complète et des antécédents récents (dans les 6 mois) de fistule, d'abcès intra-abdominal ou de perforation intestinale
  • Patients ayant des antécédents ou des signes de maladie du système nerveux central (SNC), y compris une tumeur au cerveau, des convulsions non contrôlées par un traitement médical standard ou des métastases cérébrales
  • Patients recevant actuellement une radiothérapie ou ayant reçu une radiothérapie dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude
  • Patients ayant une infection active connue ou des antécédents connus de tuberculose

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Modèle interventionnel: SÉQUENTIEL
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Traitement (anticorps monoclonal, chimiothérapie)

INDUCTION : Les patients reçoivent de l'ipilimumab IV pendant 90 minutes au cours des semaines 1, 4, 7 et 10 et du chlorhydrate de gemcitabine IV pendant 30 minutes pendant les semaines 1 à 7 et 9 à 11.

MAINTENANCE : À partir de la semaine 22, les patients reçoivent de l'ipilimumab IV en 90 minutes une fois toutes les 12 semaines et du chlorhydrate de gemcitabine IV en 30 minutes une fois par semaine pendant 3 semaines. Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Des modifications du traitement peuvent s'appliquer en fonction de la réponse.
Autre: laboratoire d'analyse de biomarqueurs
Études corrélatives
Médicament: chlorhydrate de gemcitabine
Étant donné IV
Autres noms:
  • Gemzar
  • gemcitabine
  • dFdC
  • chlorhydrate de difluorodésoxycytidine
Biologique: ipilimumab
Étant donné IV
Autres noms:
  • MDX-010
  • anticorps monoclonal anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4
  • MDX-CTLA-4
  • anticorps monoclonal CTLA-4

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de toxicités limitant la dose (DLT) observées chez les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas traités par l'association ipilimumab et gemcitabine afin de définir la dose maximale tolérée (DMT)
Délai: Pendant les 12 semaines de thérapie d'induction

La toxicité limitant la dose (DLT) sera surveillée en calculant la probabilité prédictive bayésienne d'une DLT compte tenu des données à ce jour. Toutes les toxicités seront résumées de manière descriptive quant au type, à la fréquence, à l'attribution et au moment par niveau de dose. L'innocuité sera évaluée pour tous les patients traités à l'aide des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4.0, où le classement est le suivant :

Léger (grade 1) Modéré (grade 2) Grave (grade 3) Dangereux (grade 4) Mortel (grade 5)

En général, un DLT sera défini comme l'une des toxicités suivantes liées aux médicaments :

Neutropénie fébrile avec neutropénie de grade 3/4 Neutropénie asymptomatique de grade 4 pendant plus de 7 jours Thrombocytopénie de grade 3 avec hémorragie de grade 3-4 ou thrombocytopénie de grade 4 Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 (avec quelques exceptions spécifiées dans le protocole)

Les DLT seront utilisés pour déterminer le MTD pour la cohorte d'expansion de l'étude.

*AST = aspartate transamine
Pendant les 12 semaines de thérapie d'induction

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse à l'aide des critères de réponse liés au système immunitaire (irRC) chez les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas traités par l'association ipilimumab et gemcitabine
Délai: Toutes les 12 semaines pendant le traitement avec un cycle d'induction de 12 semaines puis un cycle d'entretien de 28 jours. Plage de cycles terminés (y compris le cycle d'induction) 0-10

La réponse sera évaluée à l'aide des critères de réponse immunitaire liés à la tomodensitométrie ou à l'IRM (irRC). La somme de tous les produits des diamètres (SPD) lors de l'évaluation de la tumeur à l'aide de l'irRC pour la maladie évolutive intègre la contribution des nouvelles lésions mesurables. Chaque variation nette en pourcentage de la charge tumorale par évaluation à l'aide de l'irRC tient compte de la taille et de la cinétique de croissance des lésions anciennes et nouvelles à mesure qu'elles apparaissent.

irComplete Response (irCR)-Disparition complète de toutes les lésions index. irRéponse partielle (irPR) - Diminution de 50 % ou plus de la somme des produits des deux plus grands diamètres perpendiculaires de tous les indices et de toutes les nouvelles lésions mesurables (c. pour irCR ou ir PR, en l'absence de maladie évolutive.

irProgressive Disease (irPD) - Au moins 25 % d'augmentation du pourcentage de variation de la charge tumorale (c'est-à-dire en prenant la somme de tous les produits de toutes les lésions index et de toute nouvelle lésion) par rapport à la SPD au nadir.
Toutes les 12 semaines pendant le traitement avec un cycle d'induction de 12 semaines puis un cycle d'entretien de 28 jours. Plage de cycles terminés (y compris le cycle d'induction) 0-10
Délai jusqu'à progression Patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas traités par l'association ipilimumab et gemcitabine qui progressent pendant le traitement
Délai: Toutes les 12 semaines pendant le traitement avec un cycle d'induction de 12 semaines puis un cycle d'entretien de 28 jours. Plage de cycles terminés (y compris le cycle d'induction) 0-10
Le délai jusqu'à la progression sera défini comme le temps écoulé entre le début du traitement et la première documentation de la progression, tel que calculé par l'irRC chez les patients qui présentent une progression. La progression sera définie comme une augmentation d'au moins 25 % de la charge tumorale (c'est-à-dire en prenant la somme de tous les produits de toutes les lésions index et de toute nouvelle lésion) par rapport à la somme de tous les produits de diamètres (SPD) au nadir .
Toutes les 12 semaines pendant le traitement avec un cycle d'induction de 12 semaines puis un cycle d'entretien de 28 jours. Plage de cycles terminés (y compris le cycle d'induction) 0-10
Survie sans progression (PFS) chez les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas traités par l'association ipilimumab et gemcitabine
Délai: Toutes les 12 semaines pendant le traitement avec un cycle d'induction de 12 semaines puis un cycle d'entretien de 28 jours. Plage de cycles terminés (y compris le cycle d'induction) 0-10
La médiane de survie sans progression (mPFS) a été estimée à l'aide d'une courbe de Kaplan-Meier avec 0 patient censuré. La SSP est définie à partir du moment de l'initiation du traitement jusqu'à la première documentation de la progression de la maladie. Tout patient sans événement au moment de l'analyse sera censuré à partir du dernier contact documenté.
Toutes les 12 semaines pendant le traitement avec un cycle d'induction de 12 semaines puis un cycle d'entretien de 28 jours. Plage de cycles terminés (y compris le cycle d'induction) 0-10
Survie globale (SG) chez les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas traités par l'association ipilimumab et gemcitabine
Délai: Toutes les 12 semaines pendant le traitement avec un cycle d'induction de 12 semaines puis un cycle d'entretien de 28 jours. Plage de cycles terminés (y compris le cycle d'induction) 0-10
La survie globale (SG) a été estimée à l'aide d'une courbe de Kaplan-Meier avec 0 patient censuré. La SG est définie depuis le début du traitement jusqu'au moment du décès quelle qu'en soit la cause. Tout patient sans événement au moment de l'analyse sera censuré à partir du dernier contact documenté.
Toutes les 12 semaines pendant le traitement avec un cycle d'induction de 12 semaines puis un cycle d'entretien de 28 jours. Plage de cycles terminés (y compris le cycle d'induction) 0-10
Récupération de la surveillance immunitaire des tumeurs : réponse des lymphocytes T à des antigènes définis de tumeurs cancéreuses du pancréas
Délai: Avant la perfusion d'ipilimumab aux semaines 1, 4, 7 et 10, puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 13 où la plage de cycles, y compris le cycle d'induction, était de 0 à 10 (cycle d'induction = 12 semaines, cycle d'entretien = 28 jours)
Prélèvements sanguins facultatifs pour analyser la fonction des lymphocytes T inflammatoires avant, pendant et après le traitement.
Avant la perfusion d'ipilimumab aux semaines 1, 4, 7 et 10, puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 13 où la plage de cycles, y compris le cycle d'induction, était de 0 à 10 (cycle d'induction = 12 semaines, cycle d'entretien = 28 jours)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Northwestern University

Collaborateurs

Robert H. Lurie Cancer Center

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Mary Mulcahy, Northwestern University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

11 juin 2012

Achèvement primaire (RÉEL)

16 octobre 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

6 mai 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 octobre 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 novembre 2011

Première publication (ESTIMATION)

17 novembre 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

6 mars 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

24 février 2020

Dernière vérification

1 février 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NU 10I02
  • NCI-2011-03135 (ENREGISTREMENT: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • STU00045323 (AUTRE: Northwestern University IRB)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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