Innocuité et efficacité du PF-299804 (dacomitinib), un inhibiteur irréversible de Pan-HER, chez les patients atteints de glioblastome récurrent avec amplification de l'EGFR ou présence d'une mutation de l'EGFRvIII. Un scanner de phase II.

Critère d'intégration:

1. Capacité à comprendre et à signer le consentement éclairé approuvé par le comité d'éthique.
2. Hommes ou femmes d'âge supérieur ou égal à 18 ans.
3. Patients atteints de gliome malin de grade IV selon la classification de l'OMS (glioblastome) en première rechute avec diagnostic histologiquement confirmé par le laboratoire central. Les patients ayant des antécédents de gliome de bas grade ou de gliome anaplasique (astrocytome anaplasique ou oligodendrogliome anaplasique) ne sont pas éligibles, même si l'évaluation histologique démontre une transformation en GBM.
4. Patients en première rechute (ou progression) vers une chimio-radiothérapie et une chimiothérapie à base de témozolomide (schéma Stupp4).
5. Tous les patients doivent avoir une amplification du gène EGFR par hybridation fluorescente in situ (FISH) et/ou une mutation EGFRvIII par PCR dans des prélèvements tumoraux réalisés par le laboratoire central (Laboratoire de Neuropathologie. Hôpital Universitaire 12 de Octubre).
6. Pour toutes les cohortes d'étude, les patients doivent être au moins 15 lames non colorées ou un bloc de tissu inclus en paraffine disponible à partir d'une biopsie ou d'une chirurgie précédente (échantillons de tumeurs archivés précédemment).
7. Tous les patients doivent présenter une maladie évolutive du cerveau. L'IRM est telle que définie dans les critères RANO.
8. Intervalle d'au moins une semaine entre la biopsie intracrânienne préalable, bien cicatrisée, et l'inclusion.
9. Intervalle d'au moins 12 semaines entre la radiothérapie antérieure et l'inclusion, sauf : a) confirmation histopathologique d'une tumeur récidivante, ou b) récidive IRM en dehors du champ d'irradiation.
10. Les patients doivent s'être remis d'un traitement antérieur : 28 jours après la fin de tout médicament expérimental et/ou l'arrêt de tout traitement cytotoxique.
11. Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2.
12. Doses stables ou décroissantes de corticoïdes pendant les cinq jours précédant l'inclusion dans l'étude.
13. Réserve de moelle osseuse adéquate, hématocrite supérieur ou égal à 29%, GB > 3000/mcl,ANC supérieur ou égal à 1500 cellules/ul, plaquettes supérieures ou égales à 100.000 cellules/ul.
14. Fonction hépatique adéquate : bilirubine inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, AST (SGOT) inférieure ou égale à 2,5 fois la LSN.
15. Créatinine dans la LSN centrale ou clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine supérieurs à la LSN centrale.

16. Les patients chez qui la résection a été faite lors de la première récidive tumorale sont éligibles dans les cas suivants :

    • Il y a une récupération adéquate de la chirurgie.
    • Il doit y avoir une maladie mesurable ou évaluable après la chirurgie. Pour une évaluation radiologique adéquate de la maladie résiduelle, l'IRM doit être réalisée dans les 72 heures après la chirurgie ou 4 semaines après la chirurgie.
17. Les effets du PF-00299804 sur le développement fœtal humain sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (méthode de contrôle hormonal, barrière, abstinence ou stérilisation chirurgicale) avant l'inclusion dans l'étude, pendant la participation à l'étude et au moins 3 mois après la fin du traitement. . La définition d'une méthode contraceptive efficace est basée sur le critère de l'investigateur principal ou de la personne désignée. En cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant la participation à cette étude, le médecin de l'essai doit en informer immédiatement. Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum/urine) dans les 2 semaines précédant le début du traitement. REMARQUE : Les patients ayant reçu un traitement basé sur le schéma Stupp (chimioradiothérapie avec témozolomide suivi de témozolomide séquentiel) sont éligibles à l'essai, même si d'autres médicaments ont été ajoutés à ce schéma. Il en est exclu les patients qui ont été traités avec des inhibiteurs de l'EGFR pour des raisons évidentes. Cependant, les patients qui ont reçu le régime Stupp + d'autres médicaments comme le bevacizumab et le cilengitide restent éligibles.

Critère d'exclusion:

1. Présence d'une maladie métastatique extra-crânienne.
2. Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux.
3. Traitement antérieur avec un ou des médicaments expérimentaux connus ou suspectés d'être actifs par l'action de tout composant de la tyrosine kinase EGFR.
4. Chirurgie de tout type (n'inclut pas les procédures de diagnostic telles que la biopsie des ganglions lymphatiques mineurs) dans les 2 semaines précédant les évaluations de base de la maladie, ou la présence d'effets secondaires des procédures précédentes.
5. Présence de toute anomalie gastro-intestinale cliniquement significative pouvant affecter l'administration orale, le transit ou l'absorption du médicament à l'étude, telle que l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale sous forme de comprimés.
6. Présence de tout trouble psychiatrique ou cognitif qui limite la compréhension ou la signature du consentement éclairé et/ou compromet le respect des exigences du présent protocole.

7. Maladie cardiovasculaire importante ou non contrôlée, y compris :

   • Infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois
   • Angor incontrôlé dans les 6 mois précédents
   • Insuffisance cardiaque congestive au cours des 6 derniers mois
   • Syndrome du QT long congénital connu ou suspecté
   • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives de tout type (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
   • Allongement du QTc sur l'électrocardiogramme avant l'entrée (> 470 msec)
   • Antécédents de bloc cardiaque de deuxième ou troisième grade (ces patients peuvent être éligibles si vous avez actuellement un stimulateur cardiaque)
   • Fréquence cardiaque < 50/minute dans l'électrocardiogramme de base
   • Hypertension non contrôlée.
8. Tout patient ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire significative, même s'il est actuellement contrôlé, ou présente des signes ou des symptômes évoquant une altération de la fonction ventriculaire gauche à la discrétion de l'investigateur, doit subir une évaluation de la FEVG dans ces circonstances. Si le résultat est inférieur à la limite inférieure normale du centre ou inférieur à 50 %, le patient ne serait pas éligible.

9. Antécédents de tout cancer, sauf dans les circonstances suivantes :

   • Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils n'ont pas eu de maladie depuis au moins 3 ans et, à la discrétion de l'investigateur, il existe un faible risque de récidive de la maladie.
   • Les patients atteints des cancers suivants sont éligibles même s'ils ont été diagnostiqués et traités au cours des 3 dernières années : carcinome in situ du col de l'utérus et carcinome basocellulaire ou basocellulaire de la peau. Les patients ne sont pas éligibles s'il existe des preuves d'une maladie néoplasique nécessitant un traitement autre que la chirurgie au cours des 3 dernières années.
10. Antécédents de radiothérapie stéréotaxique ou de curiethérapie.
11. Traitement intratumoral par CCNU en chirurgie tumorale récidivante (seconde chirurgie). REMARQUE : Les patients traités par CCNU intratumoral (ou équivalent (carmustine intratumorale ou Gliadel®), lors de la première intervention peuvent participer à l'étude.
12. Présence de dissémination leptoméningée.
13. Enceinte ou allaitante. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du PF-00299804 est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu d'effets indésirables potentiels chez les nourrissons, secondaires au traitement maternel avec PF-00299804, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec PF-00299804.
14. Patients séropositifs pour le VIH traités par association d'antirétroviraux. Ces patients ne sont pas éligibles en raison d'interactions pharmacocinétiques potentielles avec le PF-00299804. De plus, ces sujets ont un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle. Les patients séropositifs qui ne sont pas sous traitement combiné antirétroviral sont éligibles si la maladie est contrôlée à la discrétion de l'investigateur.
15. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des médicaments ayant une composition chimique ou biologique similaire à celle du PF-00299804.
16. Une autre condition médicale grave aiguë ou chronique, une maladie intercurrente non contrôlée ou une anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à un essai ou à l'administration d'un produit expérimental ou qui peut interférer avec l'interprétation des résultats des tests et qui, à la discrétion de l'investigateur, rend le patient inapproprié pour entrer dans ce procès. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limitent la conformité aux exigences de l'étude.