Säkerhet och effekt av PF-299804 (Dacomitinib), en Pan-HER irreversibel hämmare, hos patienter med återkommande glioblastom med EGFR-amplifiering eller närvaro av EGFRvIII-mutation. En fas II CT.

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att förstå och underteckna det informerade samtycke som godkänts av den etiska kommittén.
2. Män eller kvinnor över eller lika med 18 år.
3. Patienter med grad IV malignt gliom enligt WHO-klassificering (glioblastom) i första skov med histologiskt bekräftad diagnos av centrallaboratoriet. Patienter med tidigare låggradigt gliom eller anaplastiskt gliom (anaplastiskt astrocytom eller anaplastiskt oligodendrogliom), är inte berättigade, även om histologisk bedömning visar transformation till GBM.
4. Patienter i första återfall (eller progression) till kemoradioterapi och temozolomidbaserad kemoterapi (Stupp4-schema).
5. Alla patienter måste ha EGFR-genamplifiering genom in situ hybridiseringsfluorescerande (FISH) och/eller EGFRvIII-mutation genom PCR i tumörprover gjorda av det centrala laboratoriet (Laboratory of Neuropathology. Hospital Universitario 12 de Octubre).
6. För alla studiekohorter måste patienter vara minst 15 ofärgade objektglas eller ett block av paraffininbäddad vävnad tillgänglig från en tidigare biopsi eller operation (arkiverade tumörprover tidigare).
7. Alla patienter måste visa progressiv sjukdom i hjärnan MRT är enligt definitionen i kriterierna RANO.
8. Intervall på minst en vecka mellan föregående intrakraniell biopsi, läkt ordentligt och inkludering.
9. Intervall på minst 12 veckor mellan tidigare strålbehandling och inkludering, såvida inte: a) histopatologisk bekräftelse av återkommande tumör, eller b) MR-recidiv utanför strålfältet.
10. Patienterna måste ha återhämtat sig från tidigare behandling: 28 dagar efter avslutad prövning av läkemedel och/eller avslutad cellgiftsbehandling.
11. ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2.
12. Stabila eller minskande doser av kortikosteroider under de fem dagarna före inkludering i studien.
13. Tillräcklig benmärgsreserv, hematokrit större än eller lika med 29 %, WBC> 3000 / mcl, ANC större än eller lika med 1 500 celler / ul, trombocyter större än eller lika med 100 000 celler / ul.
14. Adekvat leverfunktion: bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN, ASAT (SGOT) mindre än eller lika med 2,5 x ULN.
15. Kreatinin inom centrum ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer över mitt ULN.

16. De patienter hos vilka resektion gjordes i det första tumörrecidiv är berättigade i följande fall:

    • Det finns adekvat återhämtning från operationen.
    • Det måste finnas en mätbar eller utvärderbar sjukdom efter operationen. För en adekvat radiologisk utvärdering av kvarvarande sjukdom måste MRT slutföras inom 72 timmar efter operationen eller 4 veckor efter operationen.
17. Effekterna av PF-00299804 på mänsklig fosterutveckling är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda effektiv preventivmetod (hormonkontrollmetod, barriär, abstinens eller kirurgisk sterilisering) före inkludering i studien, under deltagande i studien och minst 3 månader efter att behandlingen har avslutat studien . Definitionen av en effektiv preventivmetod baseras på kriteriet för huvudutredaren eller den som utses. Om en kvinna blir gravid eller det finns misstanke om att hon är gravid när hon deltar i denna studie, måste försöksläkaren informera omedelbart. Alla fertila kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest (serum/urin) under 2 veckor före behandlingsstart. OBS: Patienter som har fått behandling baserad på schemat Stupp (kemoradioterapi med temozolomid följt av temozolomid sekventiell) är berättigade till prövningen, även om andra läkemedel har lagts till detta schema. Det är uteslutet från detta, de patienter som har behandlats med EGFR-hämmare av uppenbara skäl. De patienter som har fått Stupp-schemat + andra läkemedel som bevacizumab och cilengitide förblir dock berättigade.

Exklusions kriterier:

1. Förekomst av extrakraniell metastaserande sjukdom.
2. Samtidig behandling med andra prövningsläkemedel.
3. Tidigare behandling med ett eller flera prövningsläkemedel som är kända eller misstänks vara aktiva genom verkan av någon komponent i EGFR-tyrosinkinaset.
4. Kirurgi av något slag (inkluderar inte diagnostiska procedurer såsom mindre lymfkörtelbiopsi) under de två veckorna före baslinjebedömningar av sjukdomen, eller förekomst av biverkningar från tidigare ingrepp.
5. Förekomst av alla kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka oral administrering, transit eller absorption av studieläkemedlet, såsom oförmåga att ta medicin via munnen som tabletter.
6. Förekomst av någon psykiatrisk eller kognitiv störning som begränsar förståelsen eller underskriften av informerat samtycke och/eller äventyrar uppfyllandet av kraven i detta protokoll.

7. Betydande eller okontrollerad kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

   • Hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna
   • Okontrollerad angina under de föregående 6 månaderna
   • Kongestiv hjärtsvikt under de senaste 6 månaderna
   • Känt eller misstänkt medfött långt QT-syndrom
   • Historik av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier av någon typ (som ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes)
   • QTc-förlängning på elektrokardiogram före inträde (> 470 ms)
   • Historik av andra eller tredje klass hjärtblock (dessa patienter kan vara berättigade om du för närvarande har en pacemaker)
   • Hjärtfrekvens < 50/minut i baslinjeelektrokardiogrammet
   • Okontrollerad hypertoni.
8. Varje patient med en anamnes på betydande kardiovaskulär sjukdom, även om den för närvarande är under kontroll, eller uppvisar tecken eller symtom som tyder på nedsatt vänsterkammarfunktion enligt utredarens gottfinnande, bör ha en utvärdering av LVEF under dessa omständigheter. Om resultatet ligger under den centrala nedre gränsen normal eller lägre än 50 %, skulle patienten inte vara berättigad.

9. Historik av cancer, med undantag för följande omständigheter:

   • Patienter med en anamnes på andra maligniteter är berättigade om de har varit fria från sjukdomar under minst de senaste 3 åren, och efter utredarens bedömning finns det låg risk för återfall av sjukdomen.
   • Patienter med följande cancerformer är berättigade även om de har diagnostiserats och behandlats under de senaste 3 åren: carcinom in situ i livmoderhalsen och basalcells- eller basalcellshudkarcinom. Patienter är inte berättigade om det finns tecken på någon neoplastisk sjukdom som krävde annan behandling än kirurgi under de senaste 3 åren.
10. Tidigare stereotaktisk strålbehandling eller brachyterapi.
11. Intratumoral behandling med CCNU vid återkommande tumörkirurgi (andra operationen). OBS: Patienter som behandlas med intratumoral CCNU (eller vad som är samma (intratumor carmustine eller Gliadel®), i den första interventionen kan delta i studien.
12. Förekomst av leptomeningeal spridning.
13. Gravid eller ammande. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom potentialen för teratogena eller abortframkallande effekter av PF-00299804 är okänd. Eftersom det finns en okänd risk för potentiella biverkningar hos spädbarn, sekundärt till moderns behandling med PF-00299804, bör amning avbrytas om mamman behandlas med PF-00299804.
14. Patienter positiva för HIV som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi. Dessa patienter är inte kvalificerade på grund av potentiella farmakokinetiska interaktioner med PF-00299804. Dessutom har dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. HIV-positiva patienter som inte får antiretroviral kombinationsbehandling är berättigade om sjukdomen kontrolleras enligt utredarens gottfinnande.
15. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna läkemedel med liknande kemisk eller biologisk sammansättning än PF-00299804.
16. Ett annat akut eller kroniskt allvarligt medicinskt tillstånd, okontrollerad interkurrent sjukdom eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med deltagande i försök eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av testresultat och som, utredarens bedömning, gör patienten olämplig för inträde i detta rättegång. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men är inte begränsad till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som begränsar uppfyllandet av studiekraven.