Sikkerhet og effekt av PF-299804 (Dacomitinib), en Pan-HER irreversibel hemmer, hos pasienter med tilbakevendende glioblastom med EGFR-amplifikasjon eller tilstedeværelse av EGFRvIII-mutasjon. En fase II CT.

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å forstå og signere det informerte samtykket godkjent av den etiske komiteen.
2. Menn eller kvinner over eller lik 18 år.
3. Pasienter med grad IV malignt gliom i henhold til WHO-klassifisering (glioblastom) ved første tilbakefall med histologisk bekreftet diagnose av sentrallaboratoriet. Pasienter med tidligere lavgradig gliom eller anaplastisk gliom (anaplastisk astrocytom eller anaplastisk oligodendrogliom), er ikke kvalifisert, selv om histologisk vurdering viser transformasjon til GBM.
4. Pasienter i første tilbakefall (eller progresjon) til kjemo-strålebehandling og temozolomid-basert kjemoterapi (Stupp4-skjema).
5. Alle pasienter må ha EGFR-genamplifisering ved in situ hybridiseringsfluorescens (FISH) og/eller EGFRvIII-mutasjon ved PCR i tumorprøver laget av sentrallaboratoriet (Laboratory of Neuropathology. Hospital Universitario 12 de Octubre).
6. For alle studiekohorter må pasientene være minst 15 ufargede lysbilder eller en blokk med parafininnstøpt vev tilgjengelig fra en tidligere biopsi eller kirurgi (arkiverte tumorprøver tidligere).
7. Alle pasienter må vise progressiv sykdom i hjernen MR er som definert i Criteria RANO.
8. Intervall på minst én uke mellom tidligere intrakraniell biopsi, tilhelet riktig, og inkludering.
9. Intervall på minst 12 uker mellom tidligere strålebehandling og inkludering, med mindre: a) histopatologisk bekreftelse av tilbakevendende tumor, eller b) MR-residiv utenfor strålefeltet.
10. Pasienter må ha kommet seg etter tidligere behandling: 28 dager etter fullføring av ethvert undersøkelseslegemiddel og/eller avslutning av eventuell cellegiftbehandling.
11. ECOG-ytelsesstatus er mindre enn eller lik 2.
12. Stabile eller avtagende doser av kortikosteroider i løpet av de fem dagene før inkludering i studien.
13. Tilstrekkelig benmargsreserve, hematokrit større enn eller lik 29 %, WBC> 3000/mcl,ANC større enn eller lik 1500 celler/ul, blodplater større enn eller lik 100.000 celler/ul.
14. Tilstrekkelig leverfunksjon: bilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger ULN, AST (SGOT) mindre enn eller lik 2,5 x ULN.
15. Kreatinin innenfor den sentrale ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer over senter ULN.

16. Pasientene der reseksjonen ble foretatt i det første tumorresidiv er kvalifisert i følgende tilfeller:

    • Det er tilstrekkelig utvinning fra operasjonen.
    • Det må være målbar eller evaluerbar sykdom etter operasjonen. For en adekvat radiologisk vurdering av gjenværende sykdom, må MR fullføres innen 72 timer etter operasjonen eller 4 uker etter operasjonen.
17. Effektene av PF-00299804 i menneskelig fosterutvikling er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke effektiv prevensjon (hormonell kontrollmetode, barriere, avholdenhet eller kirurgisk sterilisering) før inkludering i studien, under deltakelse i studien og minst 3 måneder etter at behandlingen er avsluttet. . Definisjonen av en effektiv prevensjonsmetode er basert på kriteriet til hovedetterforskeren eller utpekt. Dersom en kvinne blir gravid eller det er mistanke om at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må prøvelegen informere umiddelbart. Alle kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest (serum/urin) de 2 ukene før behandlingsstart. MERK: Pasienter som har mottatt behandling basert på ordningen Stupp (kjemoradioterapi med temozolomid etterfulgt av temozolomid sekvensiell) er kvalifisert i forsøket, selv om andre legemidler er lagt til denne ordningen. Det er utelukket fra dette, de pasientene som har blitt behandlet med EGFR-hemmere av åpenbare grunner. Imidlertid forblir de pasientene som har mottatt Stupp-ordningen + andre legemidler som bevacizumab og cilengitid kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av ekstrakraniell metastatisk sykdom.
2. Samtidig behandling med andre undersøkelsesmedisiner.
3. Tidligere behandling med undersøkelseslegemidler som er kjent eller mistenkt for å være aktive ved virkningen av en hvilken som helst komponent i EGFR-tyrosinkinasen.
4. Kirurgi av noe slag (inkluderer ikke diagnostiske prosedyrer som mindre lymfeknutebiopsi) i de 2 ukene før baseline vurderinger av sykdommen, eller tilstedeværelse av bivirkninger av tidligere prosedyrer.
5. Tilstedeværelse av enhver klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet som kan påvirke oral administrering, transitt eller absorpsjon av studiemedikamentet, slik som manglende evne til å ta medisiner gjennom munnen som tabletter.
6. Tilstedeværelse av enhver psykiatrisk eller kognitiv lidelse som begrenser forståelsen eller signaturen til informert samtykke og/eller setter oppfyllelsen av kravene i denne protokollen i fare.

7. Betydelig eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert:

   • Hjerteinfarkt de siste 12 månedene
   • Ukontrollert angina i løpet av de foregående 6 månedene
   • Kongestiv hjertesvikt de siste 6 månedene
   • Kjent eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom
   • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier av enhver type (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes)
   • QTc-forlengelse på elektrokardiogram før inntreden (> 470 msek)
   • Historie med hjerteblokk i andre eller tredje klasse (disse pasientene kan være kvalifisert hvis du for øyeblikket har en pacemaker)
   • Hjertefrekvens < 50/minutt i baseline elektrokardiogrammet
   • Ukontrollert hypertensjon.
8. Enhver pasient med en historie med betydelig kardiovaskulær sykdom, selv om den for øyeblikket er kontrollert, eller viser tegn eller symptomer som tyder på nedsatt venstre ventrikkelfunksjon etter utforskerens skjønn, bør ha en evaluering av LVEF under disse omstendighetene. Hvis resultatet er under midtre nedre grense normal eller lavere enn 50 %, vil pasienten ikke være kvalifisert.

9. Historie om kreft, bortsett fra følgende omstendigheter:

   • Pasienter med en historie med andre maligne sykdommer er kvalifisert hvis de har vært fri for sykdom i minst de siste 3 årene, og etter utrederens skjønn er det lav risiko for tilbakefall av sykdommen.
   • Pasienter med følgende kreftformer er kvalifisert selv om de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 3 årene: karsinom in situ i livmorhalsen og basalcelle- eller basalcellehudkarsinom. Pasienter er ikke kvalifisert hvis det er bevis på noen neoplastisk sykdom som har krevd annen behandling enn kirurgi de siste 3 årene.
10. Tidligere stereotaktisk strålebehandling eller brakyterapi.
11. Intratumoral behandling med CCNU ved tilbakevendende tumorkirurgi (andre operasjon). MERK: Pasienter behandlet med intratumoral CCNU (eller det som er det samme (intratumor carmustine eller Gliadel®), i den første intervensjonen kan delta i studien.
12. Tilstedeværelse av leptomeningeal spredning.
13. Gravid eller ammende. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter av PF-00299804 er ukjent. Fordi det er en ukjent risiko for potensielle bivirkninger hos spedbarn, sekundært til mors behandling med PF-00299804, bør amming avbrytes hvis mor behandles med PF-00299804.
14. Pasienter positive for HIV som behandles med antiretroviral kombinasjonsbehandling. Disse pasientene er ikke kvalifisert på grunn av potensielle farmakokinetiske interaksjoner med PF-00299804. I tillegg har disse individene en økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. HIV-positive pasienter som ikke er på antiretroviral kombinasjonsbehandling, er kvalifisert dersom sykdommen kontrolleres etter etterforskerens skjønn.
15. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet legemidler med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning enn PF-00299804.
16. En annen akutt eller kronisk alvorlig medisinsk tilstand, ukontrollert sammenfallende sykdom eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med prøvedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av testresultater og som, etter utrederens skjønn, gjør pasienten upassende for å gå inn i dette prøve. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men er ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som begrenser etterlevelsen av studiekravene.