Sicherheit und Wirksamkeit von PF-299804 (Dacomitinib), einem irreversiblen Pan-HER-Inhibitor, bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom mit EGFR-Amplifikation oder Vorhandensein einer EGFRvIII-Mutation. Ein Phase-II-CT.

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, die von der Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
2. Männer oder Frauen ab 18 Jahren.
3. Patienten mit malignem Gliom Grad IV nach WHO-Klassifikation (Glioblastom) im Erstrezidiv mit histologisch gesicherter Diagnose durch das Zentrallabor. Patienten mit früherem niedriggradigem Gliom oder anaplastischem Gliom (anaplastisches Astrozytom oder anaplastisches Oligodendrogliom) sind nicht förderfähig, auch wenn die histologische Untersuchung eine Umwandlung in GBM zeigt.
4. Patienten mit erstem Rückfall (oder Progression) auf Chemo-Radiotherapie und Temozolomid-basierte Chemotherapie (Stupp4-Schema).
5. Alle Patienten müssen eine EGFR-Genamplifikation durch In-situ-Hybridisierung-Fluoreszenz (FISH) und / oder EGFRvIII-Mutation durch PCR in Tumorproben aufweisen, die vom Zentrallabor (Labor für Neuropathologie) hergestellt wurden. Hospital Universitario 12 de Octubre).
6. Für alle Studienkohorten müssen den Patienten mindestens 15 ungefärbte Objektträger oder ein Block von in Paraffin eingebettetem Gewebe aus einer früheren Biopsie oder Operation (zuvor archivierte Tumorproben) zur Verfügung stehen.
7. Alle Patienten müssen eine fortschreitende Erkrankung des Gehirns aufweisen MRT ist wie in den Criteria RANO definiert.
8. Intervall von mindestens einer Woche zwischen vorheriger intrakranieller Biopsie, ordnungsgemäß verheilt und Einschluss.
9. Intervall von mindestens 12 Wochen zwischen vorheriger Strahlentherapie und Einschluss, es sei denn: a) histopathologischer Nachweis eines Tumorrezidivs oder b) MR-Rezidiv außerhalb des Bestrahlungsfeldes.
10. Die Patienten müssen sich von der vorangegangenen Therapie erholt haben: 28 Tage nach Abschluss eines Prüfmedikaments und/oder Beendigung einer zytotoxischen Therapie.
11. ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2.
12. Stabile oder abnehmende Dosen von Kortikosteroiden während der fünf Tage vor Aufnahme in die Studie.
13. Ausreichende Knochenmarksreserve, Hämatokrit größer oder gleich 29 %, WBC > 3000/µl, ANC größer oder gleich 1.500 Zellen/µl, Blutplättchen größer oder gleich 100.000 Zellen/µl.
14. Ausreichende Leberfunktion: Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN, AST (SGOT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN.
15. Kreatinin innerhalb des mittleren ULN oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem mittleren ULN.

16. Die Patienten, bei denen beim ersten Tumorrezidiv eine Resektion durchgeführt wurde, sind in folgenden Fällen förderfähig:

    • Es gibt eine angemessene Erholung von der Operation.
    • Es muss eine messbare oder auswertbare Erkrankung nach der Operation vorliegen. Für eine angemessene radiologische Beurteilung der Resterkrankung muss die MRT innerhalb von 72 Stunden nach der Operation oder 4 Wochen nach der Operation abgeschlossen sein.
17. Die Auswirkungen von PF-00299804 auf die Entwicklung des menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneinschluss, während der Studienteilnahme und mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode (hormonelle Kontrollmethode, Barriere, Abstinenz oder chirurgische Sterilisation) zustimmen . Die Definition einer wirksamen Verhütungsmethode basiert auf dem Kriterium des Hauptprüfers oder Beauftragten. Falls eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger wird oder der Verdacht besteht, dass sie schwanger ist, muss der Studienarzt dies unverzüglich mitteilen. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss in den 2 Wochen vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest (Serum/Urin) vorliegen. HINWEIS: Patienten, die eine Behandlung nach dem Stupp-Schema (Radiochemotherapie mit Temozolomid gefolgt von sequentiellem Temozolomid) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, auch wenn diesem Schema andere Medikamente hinzugefügt wurden. Davon ausgenommen sind Patienten, die aus naheliegenden Gründen mit EGFR-Hemmern behandelt wurden. Patienten, die das Stupp-Schema + andere Medikamente wie Bevacizumab und Cilengitid erhalten haben, bleiben jedoch förderfähig.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein einer extrakraniellen metastatischen Erkrankung.
2. Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten.
3. Vorbehandlung mit Prüfpräparaten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie durch die Wirkung einer Komponente der EGFR-Tyrosinkinase aktiv sind.
4. Operative Eingriffe jeglicher Art (ohne diagnostische Verfahren wie kleine Lymphknotenbiopsien) in den 2 Wochen vor der Ausgangsbeurteilung der Erkrankung oder Vorhandensein von Nebenwirkungen früherer Eingriffe.
5. Vorhandensein einer klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalie, die die orale Verabreichung, den Transit oder die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen kann, wie z. B. die Unfähigkeit, Medikamente oral als Tabletten einzunehmen.
6. Vorhandensein einer psychiatrischen oder kognitiven Störung, die das Verständnis oder die Unterzeichnung der Einverständniserklärung einschränkt und / oder die Erfüllung der Anforderungen dieses Protokolls gefährdet.

7. Signifikante oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate
   • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
   • Herzinsuffizienz in den letzten 6 Monaten
   • Bekanntes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom
   • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien jeglicher Art (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
   • QTc-Verlängerung im Elektrokardiogramm vor Eintritt (> 470 ms)
   • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (diese Patienten können in Frage kommen, wenn Sie derzeit einen Herzschrittmacher tragen)
   • Herzfrequenz < 50/Minute im Basis-Elektrokardiogramm
   • Unkontrollierter Bluthochdruck.
8. Jeder Patient mit einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte, auch wenn er derzeit kontrolliert ist, oder der nach Ermessen des Prüfarztes Anzeichen oder Symptome aufweist, die auf eine eingeschränkte linksventrikuläre Funktion hindeuten, sollte unter diesen Umständen einer LVEF-Untersuchung unterzogen werden. Wenn das Ergebnis unter der mittleren unteren Normalgrenze oder unter 50 % liegt, ist der Patient nicht geeignet.

9. Geschichte von Krebs, mit Ausnahme der folgenden Umstände:

   • Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie mindestens in den letzten 3 Jahren krankheitsfrei waren und nach Ermessen des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit besteht.
   • Patienten mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, auch wenn sie in den letzten 3 Jahren diagnostiziert und behandelt wurden: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und Basalzell- oder Basalzell-Hautkarzinom. Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn es Hinweise auf eine neoplastische Erkrankung gibt, die in den letzten 3 Jahren eine andere Therapie als eine Operation erforderte.
10. Vorherige stereotaktische Strahlentherapie oder Brachytherapie.
11. Intratumorale Behandlung mit CCNU bei rezidivierenden Tumoroperationen (Zweitoperation). HINWEIS: Patienten, die mit intratumoralem CCNU (oder was gleichbedeutend ist (intratumorisches Carmustin oder Gliadel®)) in der ersten Intervention behandelt wurden, können an der Studie teilnehmen.
12. Vorhandensein einer leptomeningealen Verbreitung.
13. Schwanger oder stillend. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen von PF-00299804 unbekannt ist. Da ein unbekanntes Risiko möglicher Nebenwirkungen bei Säuglingen als Folge einer mütterlichen Behandlung mit PF-00299804 besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit PF-00299804 behandelt wird.
14. HIV-positive Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden. Diese Patienten sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit PF-00299804 nicht geeignet. Darüber hinaus haben diese Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. HIV-positive Patienten, die keine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind geeignet, wenn die Krankheit nach Ermessen des Prüfarztes unter Kontrolle gebracht werden kann.
15. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Arzneimitteln mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie PF-00299804 zugeschrieben werden.
16. Andere akute oder chronische schwere Erkrankungen, unkontrollierte interkurrente Krankheiten oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Testergebnisse beeinträchtigen können und die den Patienten nach Ermessen des Prüfers für die Teilnahme daran ungeeignet machen Gerichtsverhandlung. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.