Bezpečnost a účinnost PF-299804 (dacomitinib), Pan-HER ireverzibilního inhibitoru, u pacientů s recidivujícím glioblastomem s amplifikací EGFR nebo přítomností mutace EGFRvIII. CT fáze II.

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas schválený etickou komisí.
2. Muži nebo ženy ve věku 18 nebo více let.
3. Pacienti s maligním gliomem IV. stupně dle klasifikace WHO (glioblastom) v prvním relapsu s histologicky potvrzenou diagnózou centrální laboratoří. Pacienti s předchozím gliomem nízkého stupně nebo anaplastickým gliomem (anaplastický astrocytom nebo anaplastický oligodendrogliom) nejsou vhodní, i když histologické vyšetření prokáže transformaci na GBM.
4. Pacienti v prvním relapsu (nebo progresi) na chemo-radioterapii a chemoterapii založenou na temozolomidu (schéma Stupp4).
5. Všichni pacienti musí mít amplifikaci genu EGFR pomocí fluorescenční hybridizace in situ (FISH) a/nebo mutaci EGFRvIII pomocí PCR ve vzorcích nádorů vyrobených centrální laboratoří (Laboratoř neuropatologie). Universitario Hospital 12 de Octubre).
6. Pro všechny kohorty studie musí být pacientům k dispozici alespoň 15 nebarvených sklíček nebo blok tkáně zalité v parafínu z předchozí biopsie nebo chirurgického zákroku (dříve archivované vzorky nádoru).
7. Všichni pacienti musí vykazovat progresivní onemocnění mozku MRI je definováno v kritériích RANO.
8. Interval alespoň jeden týden mezi předchozí intrakraniální biopsií, řádným zhojením a zařazením.
9. Interval nejméně 12 týdnů mezi předchozí radioterapií a zařazením, pokud: a) histopatologické potvrzení recidivy nádoru nebo b) recidiva MR mimo pole záření.
10. Pacienti se musí zotavit z předchozí terapie: 28 dní po dokončení jakéhokoli hodnoceného léku a/nebo ukončení jakékoli cytotoxické terapie.
11. Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2.
12. Stabilní nebo klesající dávky kortikosteroidů během pěti dnů před zařazením do studie.
13. Přiměřená rezerva kostní dřeně, hematokrit větší nebo roven 29 %, WBC> 3000/mcl, ANC větší nebo roven 1500 buňkám/ul, krevní destičky větší nebo rovné 100 000 buněk/ul.
14. Přiměřená funkce jater: bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ULN, AST (SGOT) nižší nebo rovný 2,5násobku ULN.
15. Kreatinin v centru ULN nebo clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad střední ULN.

16. Pacienti, u kterých byla provedena resekce při první recidivě nádoru, jsou vhodní v následujících případech:

    • Po operaci je adekvátní zotavení.
    • Po operaci musí existovat měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Pro adekvátní radiologické vyšetření reziduálního onemocnění musí být MRI dokončeno do 72 hodin po operaci nebo 4 týdny po operaci.
17. Účinky PF-00299804 na vývoj lidského plodu nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži před zařazením do studie, během účasti ve studii a alespoň 3 měsíce po ukončení léčby souhlasit s používáním účinné antikoncepce (metoda hormonální kontroly, bariéra, abstinence nebo chirurgická sterilizace). . Definice účinné antikoncepční metody je založena na kritériu hlavního zkoušejícího nebo pověřené osoby. V případě, že žena během účasti na této studii otěhotní nebo existuje podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat ošetřující lékař. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum/moč) 2 týdny před zahájením léčby. POZNÁMKA: Pacienti, kteří podstoupili léčbu na základě schématu Stupp (chemoradioterapie s temozolomidem následovaná sekvenčním temozolomidem), jsou způsobilí ve studii, i když byly do tohoto schématu přidány další léky. Z toho jsou vyloučeni ti pacienti, kteří byli ze zřejmých důvodů léčeni inhibitory EGFR. Nicméně ti pacienti, kteří dostávali Stuppovo schéma + další léky, jako je bevacizumab a cilengitid, zůstávají způsobilí.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost extrakraniálního metastatického onemocnění.
2. Souběžná léčba jinými hodnocenými léky.
3. Předchozí léčba zkoumaným lékem/léky, o kterých je známo, že jsou aktivní nebo u nichž existuje podezření, že jsou aktivní působením jakékoli složky tyrosinkinázy EGFR.
4. Chirurgie jakéhokoli druhu (nezahrnuje diagnostické postupy, jako je malá biopsie lymfatických uzlin) během 2 týdnů před základním hodnocením onemocnění nebo přítomnosti vedlejších účinků předchozích postupů.
5. Přítomnost jakékoli klinicky významné gastrointestinální abnormality, která může ovlivnit perorální podávání, tranzit nebo absorpci studovaného léčiva, jako je neschopnost užívat léky ústy ve formě tablet.
6. Přítomnost jakékoli psychiatrické nebo kognitivní poruchy, která omezuje porozumění nebo podpis informovaného souhlasu a/nebo ohrožuje plnění požadavků tohoto protokolu.

7. Významné nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně:

   • Infarkt myokardu během předchozích 12 měsíců
   • Nekontrolovaná angina pectoris během předchozích 6 měsíců
   • Městnavé srdeční selhání v předchozích 6 měsících
   • Známý nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií jakéhokoli typu (jako ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
   • Prodloužení QTc na elektrokardiogramu před vstupem (> 470 ms)
   • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně (tito pacienti mohou být způsobilí, pokud máte v současné době kardiostimulátor)
   • Srdeční frekvence < 50/minutu na základním elektrokardiogramu
   • Nekontrolovaná hypertenze.
8. Každý pacient s anamnézou významného kardiovaskulárního onemocnění, i když je v současné době kontrolován, nebo vykazuje známky nebo symptomy naznačující zhoršenou funkci levé komory podle uvážení zkoušejícího, by měl za těchto okolností podstoupit vyhodnocení LVEF. Pokud je výsledek pod střední dolní hranicí normální nebo nižší než 50 %, pacient nebude způsobilý.

9. Anamnéza jakékoli rakoviny, s výjimkou následujících okolností:

   • Pacienti s anamnézou jiných malignit jsou vhodní, pokud byli bez onemocnění alespoň poslední 3 roky a podle uvážení zkoušejícího existuje nízké riziko recidivy onemocnění.
   • Pacienti s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilí, i když byli diagnostikováni a léčeni v posledních 3 letech: karcinom in situ děložního čípku a bazaliom nebo bazaliom kůže. Pacienti jsou nezpůsobilí, pokud existuje důkaz o jakémkoli neoplastickém onemocnění, které vyžadovalo jinou léčbu než chirurgický zákrok v posledních 3 letech.
10. Předchozí stereotaktická radioterapie nebo brachyterapie.
11. Intratumorální léčba CCNU při operaci recidivujícího nádoru (druhá operace). POZNÁMKA: Studie se mohou zúčastnit pacienti léčení intratumorální CCNU (nebo čím je to stejné (intratumorový karmustin nebo Gliadel®) v první intervenci.
12. Přítomnost leptomeningeální diseminace.
13. Těhotné nebo kojící. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky PF-00299804 není znám. Protože existuje neznámé riziko potenciálních nežádoucích účinků u kojenců, sekundární k léčbě matky přípravkem PF-00299804, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem PF-00299804.
14. Pacienti pozitivní na HIV léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií. Tito pacienti nejsou vhodní kvůli potenciálním farmakokinetickým interakcím s PF-00299804. Navíc mají tito jedinci zvýšené riziko letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. HIV pozitivní pacienti, kteří nejsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, jsou vhodní, pokud je onemocnění kontrolováno podle uvážení zkoušejícího.
15. Historie alergických reakcí připisovaných lékům s podobným chemickým nebo biologickým složením než PF-00299804.
16. Jiný akutní nebo chronický vážný zdravotní stav, nekontrolované interkurentní onemocnění nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušit interpretaci výsledků testů a které podle uvážení zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro vstup do tohoto testu. soud. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, které omezují soulad s požadavky studie.