Seguridad y eficacia de PF-299804 (dacomitinib), un inhibidor irreversible de Pan-HER, en pacientes con glioblastoma recurrente con amplificación de EGFR o presencia de mutación de EGFRvIII. Una TC de fase II.

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética.
2. Hombres o mujeres mayores o iguales de 18 años.
3. Pacientes con glioma maligno grado IV según la clasificación de la OMS (glioblastoma) en primera recaída con diagnóstico histológicamente confirmado por el laboratorio central. Los pacientes con glioma de bajo grado o glioma anaplásico (astrocitoma anaplásico u oligodendroglioma anaplásico) previos no son elegibles, incluso si la evaluación histológica demuestra una transformación a GBM.
4. Pacientes en primera recaída (o progresión) a quimio-radioterapia y quimioterapia basada en temozolomida (esquema Stupp4).
5. Todos los pacientes deben tener amplificación del gen EGFR por hibridación fluorescente in situ (FISH) y/o mutación EGFRvIII por PCR en muestras tumorales realizadas por el laboratorio central (Laboratorio de Neuropatología. Hospital Universitario 12 de Octubre).
6. Para todas las cohortes de estudio, los pacientes deben tener al menos 15 portaobjetos sin teñir o un bloque de tejido incluido en parafina disponible de una biopsia o cirugía previa (muestras de tumor archivadas previamente).
7. Todos los pacientes deben mostrar enfermedad progresiva del cerebro. La RM se define en los Criterios RANO.
8. Intervalo de al menos una semana entre la biopsia intracraneal previa, la cicatrización adecuada y la inclusión.
9. Intervalo de al menos 12 semanas entre la radioterapia previa y la inclusión, a menos que: a) confirmación histopatológica de tumor recurrente, o b) recurrencia de RM fuera del campo de radiación.
10. Los pacientes deben haberse recuperado de la terapia anterior: 28 días desde la finalización de cualquier fármaco en investigación y/o la terminación de cualquier terapia citotóxica.
11. Estado funcional ECOG menor o igual a 2.
12. Dosis estables o decrecientes de corticoides durante los cinco días previos a la inclusión en el estudio.
13. Reserva adecuada de médula ósea, hematocrito mayor o igual al 29%, leucocitos > 3000/mcl, RAN mayor o igual a 1.500 cel/ul, plaquetas mayor o igual a 100.000 cel/ul.
14. Función hepática adecuada: bilirrubina menor o igual a 1,5 veces ULN, AST (SGOT) menor o igual a 2,5 x ULN.
15. Creatinina dentro del LSN central o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima del LSN central.

16. Los pacientes en los que se realizó resección en la primera recidiva tumoral son elegibles en los siguientes casos:

    • Hay una recuperación adecuada de la cirugía.
    • Debe haber enfermedad medible o evaluable después de la cirugía. Para una evaluación radiológica adecuada de la enfermedad residual, la resonancia magnética debe completarse dentro de las 72 horas posteriores a la cirugía o 4 semanas después de la cirugía.
17. Se desconocen los efectos de PF-00299804 en el desarrollo fetal humano. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos efectivos (método de control hormonal, barrera, abstinencia o esterilización quirúrgica) antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y al menos 3 meses después de que el tratamiento haya finalizado el ensayo. . La definición de un método anticonceptivo eficaz se basa en el criterio del investigador principal o designado. En caso de que una mujer quede embarazada o se sospeche que está embarazada mientras participa en este estudio, el médico del ensayo debe informar de inmediato. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento. NOTA: Los pacientes que han recibido tratamiento en base al esquema Stupp (Quimiorradioterapia con temozolomida seguida de temozolomida secuencial) son elegibles en el ensayo, incluso si se han agregado otros medicamentos a este esquema. Quedan excluidos de este, aquellos pacientes que hayan sido tratados con inhibidores del EGFR por razones obvias. Sin embargo, aquellos pacientes que han recibido el esquema Stupp + otros medicamentos como bevacizumab y cilengitide, siguen siendo elegibles.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de enfermedad metastásica extracraneal.
2. Tratamiento concomitante con otros fármacos en investigación.
3. Tratamiento previo con uno o más fármacos en investigación que se sabe o se sospecha que son activos por la acción de cualquier componente de la tirosina quinasa del EGFR.
4. Cirugía de cualquier tipo (no incluye procedimientos de diagnóstico como la biopsia de ganglios linfáticos menores) en las 2 semanas previas a las evaluaciones iniciales de la enfermedad, o presencia de efectos secundarios de procedimientos anteriores.
5. Presencia de cualquier anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda afectar la administración oral, el tránsito o la absorción del fármaco del estudio, como la incapacidad para tomar medicamentos por vía oral en forma de comprimidos.
6. Presencia de cualquier trastorno psiquiátrico o cognitivo que limite la comprensión o la firma del consentimiento informado y/o comprometa el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.

7. Enfermedad cardiovascular significativa o no controlada, que incluye:

   • Infarto de miocardio en los últimos 12 meses
   • Angina no controlada en los 6 meses anteriores
   • Insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 6 meses
   • Síndrome de QT largo congénito conocido o sospechado
   • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas de cualquier tipo (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
   • Prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma antes de la entrada (> 470 mseg)
   • Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (estos pacientes pueden ser elegibles si actualmente tiene un marcapasos)
   • Frecuencia cardiaca < 50/minuto en el electrocardiograma basal
   • Hipertensión no controlada.
8. Todo paciente con antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, aunque actualmente esté controlada, o presente signos o síntomas sugestivos de deterioro de la función ventricular izquierda a criterio del investigador, debe ser evaluado de FEVI en estas circunstancias. Si el resultado está por debajo del límite inferior normal del centro o por debajo del 50%, el paciente no sería elegible.

9. Antecedentes de cualquier tipo de cáncer, excepto en las siguientes circunstancias:

   • Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos los últimos 3 años y, a criterio del investigador, existe un bajo riesgo de recurrencia de la enfermedad.
   • Los pacientes con los siguientes cánceres son elegibles incluso si han sido diagnosticados y tratados en los últimos 3 años: carcinoma in situ de cuello uterino y carcinoma basocelular o basocelular de piel. Los pacientes no son elegibles si hay evidencia de cualquier enfermedad neoplásica que requirió una terapia diferente a la cirugía en los últimos 3 años.
10. Radioterapia estereotáctica previa o braquiterapia.
11. Tratamiento intratumoral con CCNU en cirugía tumoral recidivante (segunda cirugía). NOTA: Los pacientes tratados con CCNU intratumoral (o lo que es lo mismo (carmustina intratumoral o Gliadel®), en primera intervención pueden participar en el estudio.
12. Presencia de diseminación leptomeníngea.
13. Embarazada o amamantando. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial de efectos teratogénicos o abortivos de PF-00299804. Debido a que existe un riesgo desconocido de posibles efectos adversos en los lactantes, como consecuencia del tratamiento de la madre con PF-00299804, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con PF-00299804.
14. Pacientes positivos para VIH en tratamiento con terapia de combinación antirretroviral. Estos pacientes no son elegibles debido a posibles interacciones farmacocinéticas con PF-00299804. Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula. Los pacientes seropositivos que no reciben terapia de combinación antirretroviral son elegibles si la enfermedad se controla a discreción del investigador.
15. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a medicamentos de composición química o biológica similar a PF-00299804.
16. Otra afección médica grave aguda o crónica, enfermedad intercurrente no controlada o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados de la prueba y que, a discreción del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en este ensayo. Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones en curso o activas o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitan el cumplimiento de los requisitos del estudio.