Безопасность и эффективность PF-299804 (дакомитиниб), необратимого ингибитора Pan-HER, у пациентов с рецидивирующей глиобластомой с усилением EGFR или наличием мутации EGFRvIII. КТ II фазы.

Критерии включения:

1. Способность понимать и подписывать информированное согласие, одобренное Этическим комитетом.
2. Мужчины или женщины старше 18 лет.
3. Пациенты со злокачественной глиомой IV степени по классификации ВОЗ (глиобластома) в стадии первого рецидива с гистологически подтвержденным диагнозом центральной лаборатории. Пациенты с предшествующей глиомой низкой степени злокачественности или анапластической глиомой (анапластическая астроцитома или анапластическая олигодендроглиома) не подходят, даже если гистологическая оценка демонстрирует трансформацию в ГБМ.
4. Пациенты с первым рецидивом (или прогрессированием) химиолучевой терапии и химиотерапии на основе темозоломида (схема Stupp4).
5. У всех пациентов должна быть амплификация гена EGFR с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и/или мутация EGFRvIII с помощью ПЦР в образцах опухолей, полученных в центральной лаборатории (Лаборатория невропатологии. Университетская больница 12 октября).
6. Для всех групп исследования пациенты должны иметь не менее 15 неокрашенных предметных стекол или блок залитой в парафин ткани после предыдущей биопсии или хирургического вмешательства (предварительно заархивированные образцы опухоли).
7. Все пациенты должны показать прогрессирующее заболевание головного мозга на МРТ, как это определено в Критериях РАНО.
8. Интервал не менее одной недели между предшествующей внутричерепной биопсией, правильно зажившим и включением.
9. Интервал не менее 12 недель между предшествующей лучевой терапией и включением, за исключением случаев: а) гистопатологического подтверждения рецидива опухоли или б) рецидива МРТ вне поля облучения.
10. Пациенты должны восстановиться после предыдущей терапии: 28 дней после завершения приема любого исследуемого препарата и/или прекращения любой цитотоксической терапии.
11. Статус производительности ECOG меньше или равен 2.
12. Стабильные или снижающиеся дозы кортикостероидов в течение пяти дней до включения в исследование.
13. Адекватный резерв костного мозга, гематокрит более или равный 29%, лейкоциты > 3000/мкл, АЧН более или равные 1500 клеток/мкл, тромбоциты более или равные 100.000 клеток/мкл.
14. Адекватная функция печени: билирубин меньше или равен 1,5 раза ВГН, АСТ (SGOT) меньше или равен 2,5 раза ВГН.
15. Креатинин в пределах центральной ВГН или клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 м2 для субъектов с уровнем креатинина выше центральной ВГН.

16. Пациенты, у которых резекция была выполнена при первом рецидиве опухоли, подходят в следующих случаях:

    • Адекватное восстановление после операции.
    • Должно быть измеримое или оцениваемое заболевание после операции. Для адекватной радиологической оценки остаточного заболевания МРТ необходимо выполнить в течение 72 часов после операции или через 4 недели после операции.
17. Влияние PF-00299804 на развитие плода человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование эффективной контрацепции (метод гормонального контроля, барьер, воздержание или хирургическая стерилизация) до включения в исследование, во время участия в исследовании и по крайней мере через 3 месяца после окончания лечения. . Определение эффективного метода контрацепции основывается на критериях главного исследователя или уполномоченного лица. В случае, если женщина забеременеет или возникнет подозрение, что она беременна во время участия в этом исследовании, врач-испытатель должен немедленно сообщить об этом. Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка/моча) за 2 недели до начала лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, получавшие лечение по схеме Ступпа (химиолучевая терапия темозоломидом с последующей последовательной темозоломидом), имеют право участвовать в исследовании, даже если к этой схеме были добавлены другие препараты. Исключаются из этого те пациенты, которые по понятным причинам лечились ингибиторами EGFR. Тем не менее, те пациенты, которые получали схему Stupp + другие препараты, такие как бевацизумаб и циленгитид, остаются подходящими.

Критерий исключения:

1. Наличие внечерепных метастазов.
2. Сопутствующее лечение другими исследуемыми препаратами.
3. Предшествующее лечение исследуемым препаратом (препаратами), активность которого известна или подозревается в результате действия любого компонента тирозинкиназы EGFR.
4. Хирургическое вмешательство любого рода (не включает диагностические процедуры, такие как биопсия малых лимфатических узлов) за 2 недели до исходной оценки заболевания или наличие побочных эффектов предыдущих процедур.
5. Наличие любых клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на пероральное введение, транзит или всасывание исследуемого препарата, например, невозможность принимать лекарства перорально в виде таблеток.
6. Наличие любого психического или когнитивного расстройства, которое ограничивает понимание или подписание информированного согласия и/или ставит под угрозу выполнение требований настоящего протокола.

7. Значительное или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

   • Инфаркт миокарда в течение предшествующих 12 мес.
   • Неконтролируемая стенокардия в течение предыдущих 6 мес.
   • Застойная сердечная недостаточность в предшествующие 6 мес.
   • Известный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT
   • Наличие в анамнезе клинически значимых желудочковых аритмий любого типа (например, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков или пируэтной тахикардии)
   • Удлинение интервала QTc на электрокардиограмме перед входом (> 470 мс)
   • Блокада сердца второй или третьей степени в анамнезе (эти пациенты могут иметь право на участие, если у вас в настоящее время есть кардиостимулятор)
   • Частота сердечных сокращений < 50 в минуту на исходной электрокардиограмме
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия.
8. Любой пациент со значительным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, даже если в настоящее время он находится под контролем, или имеет признаки или симптомы, указывающие на нарушение функции левого желудочка, по усмотрению исследователя, должен пройти оценку ФВ ЛЖ в этих обстоятельствах. Если результат ниже центральной нижней границы нормы или ниже 50%, пациент не соответствует критериям.

9. Любые онкологические заболевания в анамнезе, за исключением следующих обстоятельств:

   • Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было заболевания в течение как минимум последних 3 лет, и, по усмотрению исследователя, существует низкий риск рецидива заболевания.
   • Пациенты со следующими видами рака имеют право на участие, даже если они были диагностированы и лечились в течение последних 3 лет: карцинома in situ шейки матки и базальноклеточная карцинома или базальноклеточная карцинома кожи. Пациенты не подходят, если есть признаки любого неопластического заболевания, которое требовало лечения, кроме хирургического, за последние 3 года.
10. Предыдущая стереотаксическая лучевая терапия или брахитерапия.
11. Внутриопухолевое лечение с помощью CCNU при хирургии рецидива опухоли (вторая операция). ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, получавшие внутриопухолевый CCNU (или то же самое (внутриопухолевый кармустин или Gliadel®), при первом вмешательстве, могут участвовать в исследовании.
12. Наличие лептоменингеальной диссеминации.
13. Беременные или кормящие грудью. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку потенциал тератогенных или абортивных эффектов PF-00299804 неизвестен. Поскольку существует неизвестный риск потенциальных побочных эффектов у младенцев, вторичных по отношению к лечению матери PF-00299804, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение PF-00299804.
14. Пациенты с положительным результатом на ВИЧ, получающие комбинированную антиретровирусную терапию. Эти пациенты не подходят из-за потенциальных фармакокинетических взаимодействий с PF-00299804. Кроме того, эти субъекты имеют повышенный риск смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. ВИЧ-положительные пациенты, не получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют право на участие, если болезнь находится под контролем по усмотрению исследователя.
15. История аллергических реакций, связанных с препаратами с аналогичным химическим или биологическим составом, чем PF-00299804.
16. Другое острое или хроническое серьезное заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов теста и которые, по усмотрению исследователя, делают пациента неприемлемым для включения в данное исследование. пробный. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.