Segurança e Eficácia do PF-299804 (Dacomitinib), um Inibidor Irreversível Pan-HER, em Pacientes com Glioblastoma Recorrente com Amplificação do EGFR ou Presença de Mutação do EGFRvIII. Uma TC Fase II.

Critério de inclusão:

1. Capacidade de compreender e assinar o consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética.
2. Homens ou mulheres com idade igual ou superior a 18 anos.
3. Pacientes com glioma maligno grau IV de acordo com a classificação da OMS (glioblastoma) em primeira recidiva com diagnóstico confirmado histologicamente pelo laboratório central. Pacientes com glioma de baixo grau anterior ou glioma anaplásico (astrocitoma anaplásico ou oligodendroglioma anaplásico) não são elegíveis, mesmo que a avaliação histológica demonstre transformação para GBM.
4. Pacientes em primeira recidiva (ou progressão) para quimiorradioterapia e quimioterapia à base de temozolomida (esquema Stupp4).
5. Todos os pacientes devem ter amplificação do gene EGFR por hibridização in situ fluorescente (FISH) e/ou mutação EGFRvIII por PCR em amostras tumorais feitas pelo laboratório central (Laboratório de Neuropatologia. Hospital Universitário 12 de Outubro).
6. Para todas as coortes do estudo, os pacientes devem ter pelo menos 15 lâminas não coradas ou um bloco de tecido embebido em parafina disponível de uma biópsia ou cirurgia anterior (amostras de tumor arquivadas anteriormente).
7. Todos os pacientes devem apresentar doença progressiva do cérebro. A RM é conforme definido nos Critérios RANO.
8. Intervalo de pelo menos uma semana entre a biópsia intracraniana prévia, devidamente cicatrizada, e a inclusão.
9. Intervalo de pelo menos 12 semanas entre a radioterapia prévia e a inclusão, a menos que: a) confirmação histopatológica de tumor recorrente, ou b) recorrência de RM fora do campo de radiação.
10. Os pacientes devem ter se recuperado da terapia anterior: 28 dias após o término de qualquer medicamento experimental e/ou término de qualquer terapia citotóxica.
11. Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2.
12. Doses estáveis ​​ou decrescentes de corticosteroides durante os cinco dias anteriores à inclusão no estudo.
13. Reserva de medula óssea adequada, hematócrito maior ou igual a 29%, leucócitos > 3000/mcl, CAN maior ou igual a 1.500 células/ul, plaquetas maior ou igual a 100.000 células/ul.
14. Função hepática adequada: bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes o LSN, AST (SGOT) menor ou igual a 2,5 x LSN.
15. Creatinina dentro do LSN central ou depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do LSN central.

16. Os pacientes em que a ressecção foi feita na primeira recidiva tumoral são elegíveis nos seguintes casos:

    • Há recuperação adequada da cirurgia.
    • Deve haver doença mensurável ou avaliável após a cirurgia. Para uma avaliação radiológica adequada da doença residual, a ressonância magnética deve ser concluída dentro de 72 horas após a cirurgia ou 4 semanas após a cirurgia.
17. Os efeitos de PF-00299804 no desenvolvimento fetal humano são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção eficaz (método de controle hormonal, barreira, abstinência ou esterilização cirúrgica) antes da inclusão no estudo, durante a participação no estudo e pelo menos 3 meses após o término do tratamento. . A definição de um método contraceptivo eficaz é baseada no critério do investigador principal ou pessoa designada. Caso uma mulher engravide ou haja suspeita de que ela esteja grávida durante a participação neste estudo, o médico do estudo deve informar imediatamente. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (soro/urina) nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento. NOTA: Os pacientes que receberam tratamento baseado no esquema Stupp (Quimiorradioterapia com temozolomida seguida de temozolomida sequencial) são elegíveis para o estudo, mesmo que outros medicamentos tenham sido adicionados a esse esquema. Estão excluídos deste, aqueles pacientes que foram tratados com inibidores de EGFR por razões óbvias. No entanto, os pacientes que receberam o esquema Stupp + outros medicamentos, como bevacizumabe e cilengitida, permanecem elegíveis.

Critério de exclusão:

1. Presença de doença metastática extracraniana.
2. Tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação.
3. Tratamento prévio com um ou mais medicamentos em investigação conhecidos ou suspeitos de serem ativos pela ação de qualquer componente da tirosina quinase EGFR.
4. Cirurgia de qualquer tipo (não inclui procedimentos diagnósticos, como biópsia de linfonodo menor) nas 2 semanas anteriores às avaliações basais da doença ou presença de efeitos colaterais de procedimentos anteriores.
5. Presença de qualquer anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa afetar a administração oral, o trânsito ou a absorção do medicamento do estudo, como a incapacidade de tomar medicamentos por via oral na forma de comprimidos.
6. Presença de qualquer distúrbio psiquiátrico ou cognitivo que limite a compreensão ou a assinatura do consentimento informado e/ou comprometa o cumprimento dos requisitos deste protocolo.

7. Doença cardiovascular significativa ou não controlada, incluindo:

   • Infarto do miocárdio nos últimos 12 meses
   • Angina não controlada nos últimos 6 meses
   • Insuficiência cardíaca congestiva nos últimos 6 meses
   • Conhecida ou suspeita de síndrome do QT longo congênito
   • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas de qualquer tipo (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
   • Prolongamento do QTc no eletrocardiograma antes da entrada (> 470 mseg)
   • História de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (esses pacientes podem ser elegíveis se você tiver um marca-passo)
   • Frequência cardíaca < 50/minuto no eletrocardiograma basal
   • Hipertensão não controlada.
8. Qualquer paciente com história de doença cardiovascular significativa, mesmo que atualmente controlado, ou que apresente sinais ou sintomas sugestivos de disfunção ventricular esquerda a critério do investigador, deve ter avaliação da FEVE nestas circunstâncias. Se o resultado estiver abaixo do limite inferior do centro normal ou abaixo de 50%, o paciente não será elegível.

9. Histórico de qualquer câncer, exceto nas seguintes circunstâncias:

   • Pacientes com história de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e, a critério do investigador, houver baixo risco de recorrência da doença.
   • Pacientes com os seguintes tipos de câncer são elegíveis, mesmo que tenham sido diagnosticados e tratados nos últimos 3 anos: carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma basocelular ou basocelular da pele. Os pacientes são inelegíveis se houver evidência de qualquer doença neoplásica que exija terapia diferente da cirurgia nos últimos 3 anos.
10. Radioterapia estereotáxica prévia ou braquiterapia.
11. Tratamento intratumoral com CCNU em cirurgia de tumor recorrente (segunda cirurgia). NOTA: Podem participar do estudo pacientes tratados com CCNU intratumoral (ou o que é o mesmo (carmustina intratumoral ou Gliadel®), na primeira intervenção).
12. Presença de disseminação leptomeníngea.
13. Grávida ou amamentando. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos de PF-00299804 é desconhecido. Como existe um risco desconhecido de possíveis efeitos adversos em bebês, secundários ao tratamento materno com PF-00299804, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com PF-00299804.
14. Pacientes positivos para HIV em tratamento com terapia antirretroviral combinada. Esses pacientes não são elegíveis devido a potenciais interações farmacocinéticas com PF-00299804. Além disso, esses indivíduos têm um risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Os pacientes HIV positivos que não estão em terapia antirretroviral combinada são elegíveis se a doença for controlada a critério do investigador.
15. Histórico de reações alérgicas atribuídas a medicamentos com composição química ou biológica semelhante a PF-00299804.
16. Outra condição médica grave aguda ou crônica, doença intercorrente descontrolada ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração de produtos em investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do teste e que, a critério do investigador, torne o paciente inadequado para entrada neste julgamento. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitam o cumprimento dos requisitos do estudo.