Bezpieczeństwo i skuteczność PF-299804 (dakomitynib), nieodwracalnego inhibitora Pan-HER, u pacjentów z nawracającym glejakiem z amplifikacją EGFR lub obecnością mutacji EGFRvIII. Tomografia komputerowa fazy II.

Kryteria przyjęcia:

1. Umiejętność zrozumienia i podpisania świadomej zgody zatwierdzonej przez Komisję Etyki.
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku co najmniej 18 lat.
3. Pacjenci z glejakiem złośliwym IV stopnia według klasyfikacji WHO (glejak wielopostaciowy) w pierwszym nawrocie z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem przez laboratorium centralne. Pacjenci z wcześniejszym glejakiem o niskim stopniu złośliwości lub glejakiem anaplastycznym (gwiaździak anaplastyczny lub skąpodrzewiak anaplastyczny) nie kwalifikują się, nawet jeśli ocena histologiczna wykazuje transformację w GBM.
4. Pacjenci z pierwszym nawrotem (lub progresją) do chemio-radioterapii i chemioterapii opartej na temozolomidzie (schemat Stupp4).
5. Wszyscy pacjenci muszą mieć amplifikację genu EGFR metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) i/lub mutację EGFRvIII metodą PCR w próbkach guza wykonanych przez laboratorium centralne (Laboratorium Neuropatologii. Hospital Universitario 12 de Octubre).
6. We wszystkich kohortach badawczych pacjenci muszą mieć co najmniej 15 niebarwionych szkiełek lub blok tkanki zatopionej w parafinie dostępnych z poprzedniej biopsji lub zabiegu chirurgicznego (wcześniej zarchiwizowane próbki guza).
7. Wszyscy pacjenci muszą wykazywać postępującą chorobę mózgu MRI zgodnie z kryteriami RANO.
8. Odstęp co najmniej jednego tygodnia między wcześniejszą biopsją wewnątrzczaszkową, prawidłowym wygojeniem a włączeniem.
9. Odstęp co najmniej 12 tygodni między wcześniejszą radioterapią a włączeniem, chyba że: a) histopatologiczne potwierdzenie wznowy guza lub b) wznowa MR poza polem napromieniania.
10. Pacjenci muszą wyzdrowieć po poprzedniej terapii: 28 dni od zakończenia przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku i/lub zakończenia jakiejkolwiek terapii cytotoksycznej.
11. Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2.
12. Stałe lub malejące dawki kortykosteroidów w ciągu pięciu dni przed włączeniem do badania.
13. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego, hematokryt większy lub równy 29%, WBC>3000/mcl,ANC większy lub równy 1500 komórek/ul, płytki krwi większe lub równe a100.000 komórek/ul.
14. Właściwa czynność wątroby: bilirubina mniejsza lub równa 1,5-krotności GGN, AspAT (SGOT) mniejsza lub równa 2,5-krotności GGN.
15. Kreatynina w granicach GGN lub klirens kreatyniny > 60 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej środkowej GGN.

16. Chorzy, u których wykonano resekcję w pierwszym nawrocie guza, kwalifikują się w następujących przypadkach:

    • Powrót do zdrowia po operacji jest wystarczający.
    • Po operacji musi istnieć mierzalna lub możliwa do oceny choroba. W celu właściwej oceny radiologicznej choroby resztkowej, rezonans magnetyczny musi zostać wykonany w ciągu 72 godzin po operacji lub 4 tygodni po operacji.
17. Wpływ PF-00299804 na rozwój płodu ludzkiego jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (metoda kontroli hormonalnej, bariera, abstynencja lub sterylizacja chirurgiczna) przed włączeniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia w badaniu . Definicja skutecznej metody antykoncepcji opiera się na kryterium głównego badacza lub osoby wyznaczonej. W przypadku zajścia kobiety w ciążę lub podejrzenia, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, lekarz prowadzący badanie musi o tym niezwłocznie poinformować. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica/mocz) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. UWAGA: Pacjenci, którzy otrzymali leczenie w oparciu o schemat Stupp (Chemoradioterapia z temozolomidem, a następnie sekwencyjny temozolomid) kwalifikują się do badania, nawet jeśli do tego schematu dodano inne leki. Wykluczeni są z tego ci pacjenci, którzy z oczywistych powodów byli leczeni inhibitorami EGFR. Jednak ci pacjenci, którzy otrzymali schemat Stuppa + inne leki, takie jak bewacyzumab i cylengityd, nadal kwalifikują się.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność przerzutów pozaczaszkowych.
2. Jednoczesne leczenie innymi badanymi lekami.
3. Wcześniejsze leczenie badanym lekiem lub lekami, o których wiadomo lub podejrzewa się, że są aktywne w wyniku działania jakiegokolwiek składnika kinazy tyrozynowej EGFR.
4. Wszelkiego rodzaju zabiegi chirurgiczne (nie obejmują procedur diagnostycznych, takich jak biopsja małych węzłów chłonnych) w ciągu 2 tygodni poprzedzających wyjściową ocenę choroby lub obecność skutków ubocznych poprzednich zabiegów.
5. Obecność jakichkolwiek istotnych klinicznie nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na podawanie doustne, transport lub wchłanianie badanego leku, takich jak niezdolność do przyjmowania leku doustnie w postaci tabletek.
6. Obecność jakichkolwiek zaburzeń psychicznych lub poznawczych, które ograniczają zrozumienie lub podpisanie świadomej zgody i/lub zagrażają spełnieniu wymagań niniejszego protokołu.

7. Poważna lub niekontrolowana choroba układu krążenia, w tym:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy
   • Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Zastoinowa niewydolność serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Znany lub podejrzewany wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT
   • Historia klinicznie istotnych arytmii komorowych dowolnego typu (taki jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
   • Wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie przed wejściem (> 470 ms)
   • Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (ci pacjenci mogą kwalifikować się, jeśli obecnie masz rozrusznik serca)
   • Tętno < 50/minutę w wyjściowym elektrokardiogramie
   • Niekontrolowane nadciśnienie.
8. U każdego pacjenta z istotną chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, nawet jeśli jest on obecnie kontrolowany lub wykazuje objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące upośledzoną czynność lewej komory według uznania badacza, w takich okolicznościach należy ocenić LVEF. Jeśli wynik jest poniżej środkowej dolnej granicy normy lub niższy niż 50%, pacjent nie kwalifikuje się.

9. Historia jakiegokolwiek raka, z wyjątkiem następujących okoliczności:

   • Pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli byli wolni od choroby przez co najmniej ostatnie 3 lata, a według uznania badacza ryzyko nawrotu choroby jest niskie.
   • Do programu kwalifikują się pacjentki z następującymi nowotworami, nawet jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 3 lat: rak in situ szyjki macicy oraz rak podstawnokomórkowy lub podstawnokomórkowy skóry. Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli istnieją dowody na jakąkolwiek chorobę nowotworową wymagającą leczenia innego niż operacja w ciągu ostatnich 3 lat.
10. Wcześniejsza stereotaktyczna radioterapia lub brachyterapia.
11. Leczenie donowotworowe za pomocą CCNU w chirurgii nawrotu guza (druga operacja). UWAGA: W badaniu mogą brać udział pacjenci leczeni donowotworowo CCNU (lub czym to samo (karmustyna do guza lub Gliadel®) w pierwszej interwencji.
12. Obecność rozsiewania opon mózgowo-rdzeniowych.
13. Ciąża lub karmienie piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ potencjalne działanie teratogenne lub poronne PF-00299804 jest nieznane. Ponieważ istnieje nieznane ryzyko potencjalnych działań niepożądanych u niemowląt, wtórnych do leczenia matki PF-00299804, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona PF-00299804.
14. Pacjenci zakażeni wirusem HIV leczeni skojarzoną terapią przeciwretrowirusową. Ci pacjenci nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z PF-00299804. Dodatkowo, ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Pacjenci zakażeni wirusem HIV, którzy nie stosują skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, kwalifikują się, jeśli choroba jest kontrolowana według uznania badacza.
15. Historia reakcji alergicznych przypisywana lekom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak PF-00299804.
16. Inna ostra lub przewlekła poważna choroba, niekontrolowana współistniejąca choroba lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego produktu lub mogą zakłócać interpretację wyników badań i które według uznania badacza sprawiają, że pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu test. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.