Sicurezza ed efficacia di PF-299804 (Dacomitinib), un inibitore irreversibile Pan-HER, in pazienti con glioblastoma ricorrente con amplificazione di EGFR o presenza di mutazione EGFRvIII. Una CT di fase II.

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprendere e firmare il consenso informato approvato dal Comitato Etico.
2. Uomini o donne di età superiore o uguale a 18 anni.
3. Pazienti con glioma maligno di grado IV secondo la classificazione OMS (glioblastoma) in prima recidiva con diagnosi istologicamente confermata dal laboratorio centrale. I pazienti con pregresso glioma di basso grado o glioma anaplastico (astrocitoma anaplastico o oligodendroglioma anaplastico) non sono eleggibili, anche se l'esame istologico dimostra la trasformazione in GBM.
4. Pazienti in prima ricaduta (o progressione) a chemio-radioterapia e chemioterapia a base di temozolomide (schema Stupp4).
5. Tutti i pazienti devono avere l'amplificazione del gene EGFR mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) e/o mutazione EGFRvIII mediante PCR in campioni tumorali realizzati dal laboratorio centrale (Laboratorio di Neuropatologia. Ospedale Universitario 12 ottobre).
6. Per tutte le coorti di studio, i pazienti devono avere almeno 15 vetrini non colorati o un blocco di tessuto incluso in paraffina disponibile da una precedente biopsia o intervento chirurgico (campioni tumorali archiviati in precedenza).
7. Tutti i pazienti devono mostrare una malattia progressiva della risonanza magnetica cerebrale come definito nei criteri RANO.
8. Intervallo di almeno una settimana tra la precedente biopsia intracranica, guarita correttamente, e l'inclusione.
9. Intervallo di almeno 12 settimane tra la precedente radioterapia e l'inclusione, a meno che: a) conferma istopatologica di tumore ricorrente, o b) recidiva di RM al di fuori del campo di radiazione.
10. I pazienti devono essersi ripresi dalla terapia precedente: 28 giorni dal completamento di qualsiasi farmaco sperimentale e/o dalla cessazione di qualsiasi terapia citotossica.
11. Performance status ECOG minore o uguale a 2.
12. Dosi stabili o decrescenti di corticosteroidi durante i cinque giorni precedenti l'inclusione nello studio.
13. Adeguata riserva di midollo osseo, ematocrito maggiore o uguale al 29%, WBC> 3000 / mcl, ANC maggiore o uguale a 1.500 cellule / ul, piastrine maggiore o uguale a 100.000 cellule / ul.
14. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte ULN, AST (SGOT) inferiore o uguale a 2,5 volte ULN.
15. Creatinina all'interno dell'ULN centrale o clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 per i soggetti con livelli di creatinina al di sopra del centro ULN.

16. I pazienti nei quali è stata eseguita resezione alla prima recidiva tumorale sono eleggibili nei seguenti casi:

    • Vi è un adeguato recupero dall'intervento chirurgico.
    • Ci deve essere una malattia misurabile o valutabile dopo l'intervento chirurgico. Per un'adeguata valutazione radiologica della malattia residua, la risonanza magnetica deve essere completata entro 72 ore dall'intervento o 4 settimane dopo l'intervento.
17. Gli effetti di PF-00299804 sullo sviluppo fetale umano sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace (metodo di controllo ormonale, barriera, astinenza o sterilizzazione chirurgica) prima dell'inclusione nello studio, durante la partecipazione allo studio e almeno 3 mesi dopo che il trattamento ha concluso lo studio . La definizione di un metodo contraccettivo efficace si basa sul criterio del ricercatore principale o designato. Nel caso in cui una donna rimanga incinta o vi sia il sospetto che sia incinta durante la partecipazione a questo studio, il medico responsabile della sperimentazione deve informare immediatamente. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero/urina) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento. NOTA: I pazienti che hanno ricevuto un trattamento basato sullo schema Stupp (chemioradioterapia con temozolomide seguita da temozolomide sequenziale) sono eleggibili alla sperimentazione, anche se a questo schema sono stati aggiunti altri farmaci. Sono esclusi da questo, quei pazienti che sono stati trattati con inibitori dell'EGFR per ovvi motivi. Tuttavia, i pazienti che hanno ricevuto lo schema Stupp + altri farmaci come bevacizumab e cilengitide rimangono idonei.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di metastasi extracraniche.
2. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali.
3. Trattamento precedente con uno o più farmaci sperimentali noti o sospettati di essere attivi dall'azione di qualsiasi componente della tirosina chinasi dell'EGFR.
4. Chirurgia di qualsiasi tipo (non include procedure diagnostiche come la biopsia dei linfonodi minori) nelle 2 settimane precedenti le valutazioni basali della malattia o presenza di effetti collaterali di procedure precedenti.
5. Presenza di qualsiasi anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa influenzare la somministrazione orale, il transito o l'assorbimento del farmaco in studio, come l'incapacità di assumere farmaci per via orale sotto forma di compresse.
6. Presenza di qualsiasi disturbo psichiatrico o cognitivo che limiti la comprensione o la firma del consenso informato e/o comprometta l'adempimento dei requisiti del presente protocollo.

7. Malattie cardiovascolari significative o non controllate, tra cui:

   • Infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti
   • Angina incontrollata nei 6 mesi precedenti
   • Insufficienza cardiaca congestizia nei 6 mesi precedenti
   • Sindrome del QT lungo congenita nota o sospetta
   • Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative di qualsiasi tipo (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
   • Prolungamento dell'intervallo QTc all'elettrocardiogramma prima dell'ingresso (> 470 msec)
   • Storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (questi pazienti possono essere idonei se si dispone attualmente di un pacemaker)
   • Frequenza cardiaca < 50/minuto nell'elettrocardiogramma basale
   • Ipertensione incontrollata.
8. Qualsiasi paziente con una storia di malattia cardiovascolare significativa, anche se è attualmente controllato, o presenta segni o sintomi indicativi di compromissione della funzione ventricolare sinistra a discrezione dello sperimentatore, dovrebbe avere una valutazione della LVEF in queste circostanze. Se il risultato è inferiore al limite inferiore centrale normale o inferiore al 50%, il paziente non sarà idoneo.

9. Storia di qualsiasi cancro, ad eccezione delle seguenti circostanze:

   • I pazienti con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno gli ultimi 3 anni e, a discrezione dello sperimentatore, c'è un basso rischio di recidiva della malattia.
   • Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tumori, anche se diagnosticati e curati negli ultimi 3 anni: carcinoma in situ della cervice e carcinoma basocellulare o basocellulare della pelle. I pazienti non sono ammissibili se vi è evidenza di qualsiasi malattia neoplastica che ha richiesto una terapia diversa dalla chirurgia negli ultimi 3 anni.
10. Precedente radioterapia stereotassica o brachiterapia.
11. Trattamento intratumorale con CCNU nella chirurgia tumorale recidivante (seconda chirurgia). NOTA: I pazienti trattati con CCNU intratumorale (o cosa è la stessa (carmustina intratumorale o Gliadel®), nel primo intervento possono partecipare allo studio.
12. Presenza di disseminazione leptomeningea.
13. Incinta o allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale di effetti teratogeni o abortivi di PF-00299804 è sconosciuto. Poiché esiste un rischio sconosciuto di potenziali effetti avversi nei neonati, secondari al trattamento materno con PF-00299804, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con PF-00299804.
14. Pazienti positivi all'HIV in trattamento con terapia di associazione antiretrovirale. Questi pazienti non sono idonei a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche con PF-00299804. Inoltre, questi soggetti hanno un aumentato rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. I pazienti HIV positivi non in terapia di combinazione antiretrovirale sono ammissibili se la malattia è controllata a discrezione dello sperimentatore.
15. Storia di reazioni allergiche attribuite a farmaci con composizione chimica o biologica simile a PF-00299804.
16. Un'altra grave condizione medica acuta o cronica, una malattia intercorrente incontrollata o un'anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati del test e che, a discrezione dello sperimentatore, rende il paziente inadatto per entrare in questo prova. Malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limitano la conformità ai requisiti di studio.