Veiligheid en werkzaamheid van PF-299804 (Dacomitinib), een Pan-HER onomkeerbare remmer, bij patiënten met recidiverend glioblastoom met EGFR-amplificatie of aanwezigheid van EGFRvIII-mutatie. Een fase II CT.

Inclusiecriteria:

1. Vaardigheid om de door de ethische commissie goedgekeurde geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.
2. Mannen of vrouwen ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
3. Patiënten met maligne glioom graad IV volgens de WHO-classificatie (glioblastoom) in eerste recidief met histologisch bevestigde diagnose door het centrale laboratorium. Patiënten met een eerder laaggradig glioom of anaplastisch glioom (anaplastisch astrocytoom of anaplastisch oligodendroglioom) komen niet in aanmerking, zelfs niet als histologisch onderzoek transformatie naar GBM aantoont.
4. Patiënten met eerste terugval (of progressie) naar chemo-radiotherapie en op temozolomide gebaseerde chemotherapie (Stupp4-schema).
5. Alle patiënten moeten EGFR-genamplificatie hebben door in situ hybridisatie fluorescent (FISH) en / of EGFRvIII-mutatie door PCR in tumormonsters gemaakt door het centrale laboratorium (Laboratory of Neuropathology. Ziekenhuis Universitario 12 de Octubre).
6. Voor alle studiecohorten moeten patiënten ten minste 15 ongekleurde objectglaasjes of een blok in paraffine ingebed weefsel beschikbaar hebben van een eerdere biopsie of operatie (eerder gearchiveerde tumormonsters).
7. Alle patiënten moeten een progressieve ziekte van de hersenen vertonen. MRI is zoals gedefinieerd in de Criteria RANO.
8. Interval van ten minste één week tussen eerdere intracraniale biopsie, goed genezen, en opname.
9. Interval van ten minste 12 weken tussen eerdere radiotherapie en opname, tenzij: a) histopathologische bevestiging van terugkerende tumor, of b) MR-recidief buiten het bestralingsveld.
10. Patiënten moeten hersteld zijn van eerdere therapie: 28 dagen na voltooiing van een onderzoeksgeneesmiddel en/of beëindiging van een cytotoxische therapie.
11. ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2.
12. Stabiele of afnemende doses corticosteroïden gedurende de vijf dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek.
13. Adequate beenmergreserve, hematocriet groter dan of gelijk aan 29%, WBC> 3000 / mcl, ANC groter dan of gelijk aan 1.500 cellen / ul, bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000 cellen / ul.
14. Adequate leverfunctie: bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer ULN, AST (SGOT) minder dan of gelijk aan 2,5 x ULN.
15. Creatinine binnen het centrum ULN of creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met creatininewaarden boven de middelste ULN.

16. De patiënten bij wie resectie werd uitgevoerd bij het eerste tumorrecidief komen in aanmerking in de volgende gevallen:

    • Er is voldoende herstel na een operatie.
    • Er moet een meetbare of evalueerbare ziekte zijn na de operatie. Voor een adequate radiologische evaluatie van residuele ziekte moet de MRI binnen 72 uur na de operatie of 4 weken na de operatie worden voltooid.
17. De effecten van PF-00299804 op de ontwikkeling van de menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie (hormonale controlemethode, barrière, onthouding of chirurgische sterilisatie) vóór opname in het onderzoek, tijdens deelname aan het onderzoek en ten minste 3 maanden nadat de behandeling is beëindigd. . De definitie van een effectieve anticonceptiemethode is gebaseerd op het criterium van de hoofdonderzoeker of aangewezen persoon. Als een vrouw zwanger wordt of als er een vermoeden bestaat dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet de onderzoeksarts dit onmiddellijk melden. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve zwangerschapstest (serum/urine) hebben in de 2 weken voor aanvang van de behandeling. OPMERKING: Patiënten die zijn behandeld volgens het schema Stupp (chemoradiotherapie met temozolomide gevolgd door temozolomide sequentieel) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, ook als andere geneesmiddelen aan dit schema zijn toegevoegd. Hiervan zijn uitgesloten patiënten die om voor de hand liggende redenen met EGFR-remmers zijn behandeld. De patiënten die het Stupp-schema + andere geneesmiddelen zoals bevacizumab en cilengitide hebben gekregen, blijven echter in aanmerking komen.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van extra-craniale metastatische ziekte.
2. Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen in onderzoek.
3. Eerdere behandeling met een of meer onderzoeksgeneesmiddelen waarvan bekend is of waarvan vermoed wordt dat ze actief zijn door de werking van een component van de EGFR-tyrosinekinase.
4. Chirurgie van welke aard dan ook (exclusief diagnostische procedures zoals een kleine lymfeklierbiopsie) in de 2 weken voorafgaand aan de uitgangsbeoordelingen van de ziekte, of aanwezigheid van bijwerkingen van eerdere procedures.
5. Aanwezigheid van een klinisch significante gastro-intestinale afwijking die de orale toediening, doorvoer of absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden, zoals het onvermogen om medicatie via de mond in de vorm van tabletten in te nemen.
6. Aanwezigheid van een psychiatrische of cognitieve stoornis die het begrip of de ondertekening van geïnformeerde toestemming beperkt en/of de vervulling van de vereisten van dit protocol in gevaar brengt.

7. Aanzienlijke of ongecontroleerde hart- en vaatziekten, waaronder:

   • Myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden
   • Ongecontroleerde angina in de afgelopen 6 maanden
   • Congestief hartfalen in de afgelopen 6 maanden
   • Bekend of vermoed congenitaal lang QT-syndroom
   • Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën van welk type dan ook (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
   • QTc-verlenging op elektrocardiogram voorafgaand aan binnenkomst (> 470 msec)
   • Geschiedenis van een hartblok van de tweede of derde graad (deze patiënten komen mogelijk in aanmerking als u momenteel een pacemaker heeft)
   • Hartslag < 50/minuut in het basiselektrocardiogram
   • Ongecontroleerde hypertensie.
8. Elke patiënt met een voorgeschiedenis van significante cardiovasculaire aandoeningen, ook al is deze momenteel onder controle, of vertoont tekenen of symptomen die wijzen op een verminderde linkerventrikelfunctie naar goeddunken van de onderzoeker, moet onder deze omstandigheden een evaluatie van LVEF ondergaan. Als het resultaat onder de middelste ondergrens normaal of lager dan 50% ligt, komt de patiënt niet in aanmerking.

9. Geschiedenis van kanker, behalve in de volgende omstandigheden:

   • Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste de afgelopen 3 jaar ziektevrij zijn geweest en er naar het oordeel van de onderzoeker een laag risico op terugkeer van de ziekte is.
   • Patiënten met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking, zelfs als ze in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: carcinoom in situ van de cervix en basaalcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom van de huid. Patiënten komen niet in aanmerking als er aanwijzingen zijn voor een neoplastische ziekte waarvoor in de afgelopen 3 jaar een andere therapie dan een operatie nodig was.
10. Eerdere stereotactische radiotherapie of brachytherapie.
11. Intratumorale behandeling met CCNU bij recidiverende tumorchirurgie (tweede operatie). OPMERKING: Patiënten die behandeld zijn met intratumorale CCNU (of wat hetzelfde is (intratumor carmustine of Gliadel®), in de eerste interventie kunnen deelnemen aan de studie.
12. Aanwezigheid van leptomeningeale verspreiding.
13. Zwanger of borstvoeding. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten van PF-00299804 onbekend is. Omdat er een onbekend risico is op mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen, secundair aan behandeling door de moeder met PF-00299804, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met PF-00299804.
14. HIV-positieve patiënten die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie. Deze patiënten komen niet in aanmerking vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met PF-00299804. Bovendien hebben deze proefpersonen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Hiv-positieve patiënten die geen antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen in aanmerking als de ziekte naar goeddunken van de onderzoeker onder controle is.
15. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling dan PF-00299804.
16. Een andere acute of chronische ernstige medische aandoening, ongecontroleerde bijkomende ziekte of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan een studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van testresultaten kan verstoren en die, naar goeddunken van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor toegang tot deze proces. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte / sociale situaties die het voldoen aan de studievereisten beperken.