Sikkerhed og effektivitet af PF-299804 (Dacomitinib), en Pan-HER irreversibel hæmmer, hos patienter med tilbagevendende glioblastom med EGFR-amplifikation eller tilstedeværelse af EGFRvIII-mutation. En fase II CT.

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og underskrive det informerede samtykke godkendt af den etiske komité.
2. Mænd eller kvinder på over eller lig med 18 år.
3. Patienter med grad IV malignt gliom ifølge WHO klassifikation (glioblastom) i første tilbagefald med histologisk bekræftet diagnose af centrallaboratoriet. Patienter med tidligere lavgradigt gliom eller anaplastisk gliom (anaplastisk astrocytom eller anaplastisk oligodendrogliom), er ikke kvalificerede, selvom histologisk vurdering viser transformation til GBM.
4. Patienter i første tilbagefald (eller progression) til kemo-strålebehandling og temozolomid-baseret kemoterapi (Stupp4-skema).
5. Alle patienter skal have EGFR genamplifikation ved in situ hybridisering fluorescerende (FISH) og/eller EGFRvIII mutation ved PCR i tumorprøver lavet af det centrale laboratorium (Laboratory of Neuropathology. Hospital Universitario 12 de Octubre).
6. For alle studiekohorter skal patienter være mindst 15 ufarvede objektglas eller en blok af paraffinindlejret væv tilgængelig fra en tidligere biopsi eller operation (arkiverede tumorprøver tidligere).
7. Alle patienter skal vise fremadskridende sygdom i hjernen MR er som defineret i kriterierne RANO.
8. Interval på mindst en uge mellem forudgående intrakraniel biopsi, helet korrekt, og inklusion.
9. Interval på mindst 12 uger mellem forudgående strålebehandling og inklusion, medmindre: a) histopatologisk bekræftelse af recidiverende tumor eller b) MR-tilbagefald uden for strålefeltet.
10. Patienterne skal være kommet sig fra tidligere behandling: 28 dage efter afslutningen af ​​ethvert forsøgslægemiddel og/eller afslutningen af ​​enhver cytotoksisk behandling.
11. ECOG-ydelsesstatus er mindre end eller lig med 2.
12. Stabile eller faldende doser af kortikosteroider i løbet af de fem dage før optagelse i undersøgelsen.
13. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve, hæmatokrit større end eller lig med 29 %, WBC> 3000 / mcl, ANC større end eller lig med 1.500 celler / ul, blodplader større end eller lig med 100.000 celler / ul.
14. Tilstrækkelig leverfunktion: bilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange ULN, AST (SGOT) mindre end eller lig med 2,5 x ULN.
15. Kreatinin inden for det centrale ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over den midterste ULN.

16. De patienter, hvor der blev foretaget resektion i det første tumorgenfald, er kvalificerede i følgende tilfælde:

    • Der er tilstrækkelig restitution fra operationen.
    • Der skal være målbar eller evaluerbar sygdom efter operationen. For en tilstrækkelig radiologisk vurdering af resterende sygdom skal MR gennemføres inden for 72 timer efter operationen eller 4 uger efter operationen.
17. Virkningerne af PF-00299804 på menneskelig føtal udvikling er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge effektiv prævention (hormonel kontrolmetode, barriere, abstinens eller kirurgisk sterilisering) før inklusion i undersøgelsen, under deltagelse i undersøgelsen og mindst 3 måneder efter, at behandlingen er afsluttet. . Definitionen af ​​en effektiv præventionsmetode er baseret på kriteriet for den primære investigator eller udpegede. I tilfælde af, at en kvinde bliver gravid, eller der er mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal forsøgslægen straks informere. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (serum/urin) i de 2 uger før behandlingsstart. BEMÆRK: Patienter, der har modtaget behandling baseret på ordningen Stupp (kemoradioterapi med temozolomid efterfulgt af temozolomid sekventiel) er berettigede til forsøget, selvom andre lægemidler er tilføjet denne ordning. Det er udelukket fra dette, de patienter, der er blevet behandlet med EGFR-hæmmere af indlysende årsager. De patienter, der har modtaget Stupp-ordningen + andre lægemidler som bevacizumab og cilengitide, forbliver dog berettigede.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af ekstrakraniel metastatisk sygdom.
2. Samtidig behandling med andre forsøgslægemidler.
3. Tidligere behandling med et eller flere forsøgslægemidler, der er kendt eller mistænkes for at være aktive ved virkningen af ​​en hvilken som helst komponent i EGFR-tyrosinkinasen.
4. Kirurgi af enhver art (omfatter ikke diagnostiske procedurer såsom mindre lymfeknudebiopsi) i de 2 uger forud for baseline vurderinger af sygdommen, eller tilstedeværelse af bivirkninger fra tidligere procedurer.
5. Tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet, der kan påvirke oral administration, transit eller absorption af undersøgelseslægemidlet, såsom manglende evne til at tage medicin gennem munden som tabletter.
6. Tilstedeværelse af enhver psykiatrisk eller kognitiv lidelse, der begrænser forståelsen eller underskriften af ​​informeret samtykke og/eller bringer opfyldelsen af ​​kravene i denne protokol i fare.

7. Betydelig eller ukontrolleret hjerte-kar-sygdom, herunder:

   • Myokardieinfarkt inden for de foregående 12 måneder
   • Ukontrolleret angina inden for de foregående 6 måneder
   • Kongestiv hjertesvigt i de foregående 6 måneder
   • Kendt eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom
   • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier af enhver type (som ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
   • QTc-forlængelse på elektrokardiogram før indtræden (> 470 msek.)
   • Anamnese med anden eller tredje klasses hjerteblokade (disse patienter kan være berettigede, hvis du i øjeblikket har en pacemaker)
   • Hjertefrekvens < 50/minut i baseline-elektrokardiogrammet
   • Ukontrolleret hypertension.
8. Enhver patient med en anamnese med betydelig kardiovaskulær sygdom, selvom den i øjeblikket er under kontrol, eller udviser tegn eller symptomer, der tyder på svækket venstre ventrikelfunktion efter investigatorens skøn, bør have en evaluering af LVEF under disse omstændigheder. Hvis resultatet er under den midterste nedre grænse normal eller lavere end 50 %, ville patienten ikke være berettiget.

9. Anamnese med kræft, bortset fra følgende omstændigheder:

   • Patienter med en anamnese med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været fri for sygdom i mindst de sidste 3 år, og efter investigators skøn er der lav risiko for sygdomsgentagelse.
   • Patienter med følgende kræftformer er berettigede, selvom de er diagnosticeret og behandlet inden for de sidste 3 år: carcinom in situ i livmoderhalsen og basalcelle- eller basalcellehudcarcinom. Patienter er ikke kvalificerede, hvis der er tegn på en neoplastisk sygdom, der har krævet anden behandling end kirurgi inden for de seneste 3 år.
10. Forudgående stereotaktisk strålebehandling eller brachyterapi.
11. Intratumoral behandling med CCNU ved recidiverende tumorkirurgi (anden operation). BEMÆRK: Patienter behandlet med intratumoral CCNU (eller hvad der er det samme (intratumor carmustine eller Gliadel®), i den første intervention kan deltage i undersøgelsen.
12. Tilstedeværelse af leptomeningeal spredning.
13. Gravid eller ammende. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger af PF-00299804 er ukendt. Da der er en ukendt risiko for potentielle bivirkninger hos spædbørn, sekundært til moderbehandling med PF-00299804, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med PF-00299804.
14. Patienter, der er positive for HIV, behandles med antiretroviral kombinationsbehandling. Disse patienter er ikke kvalificerede på grund af potentielle farmakokinetiske interaktioner med PF-00299804. Derudover har disse forsøgspersoner en øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. HIV-positive patienter, der ikke er i antiretroviral kombinationsbehandling, er berettigede, hvis sygdommen kontrolleres efter investigators skøn.
15. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet lægemidler med lignende kemisk eller biologisk sammensætning end PF-00299804.
16. En anden akut eller kronisk alvorlig medicinsk tilstand, ukontrolleret interkurrent sygdom eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​testresultater, og som efter efterforskerens skøn gør patienten uegnet til at komme ind i dette forsøg. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men er ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der begrænser overholdelse af studiekrav.