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Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et pharmacodynamique du MEK162 dans la cardiomyopathie hypertrophique du syndrome de Noonan

2 octobre 2020 mis à jour par: Array Biopharma, now a wholly owned subsidiary of Pfizer

Une étude ouverte pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du MEK162 dans la cardiomyopathie hypertrophique du syndrome de Noonan

Le but de l'étude est de déterminer si la capacité de MEK162 à s'opposer à l'activation de MEK chez les patients NS HCM, qui présentent généralement des mutations en amont de la voie Ras-Raf-Mek-Erk qui conduisent à l'activation de MEK, serait bénéfique sur une période de 6 mois. période de traitement dans la régression de l'hypertrophie.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude est conçue comme une preuve de concept de MEK162 chez les patients NS HCM. Le but de la présente étude est de déterminer si la capacité de MEK162 à antagoniser l'activation de MEK chez les patients NS HCM, qui ont généralement des mutations en amont dans la voie Ras-Raf-Mek-Erk qui conduisent à l'activation de MEK, serait bénéfique sur une période de 6 période de traitement d'un mois en provoquant une régression de l'hypertrophie. Une telle régression pourrait entraîner des avantages cliniques cardiovasculaires avec un traitement à plus long terme.

Les informations tirées de cette étude seront de trois ordres :

  1. l'innocuité/la tolérabilité du traitement par MEK162 sur 6 mois dans la population de patients HCM de la Nouvelle-Écosse
  2. la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du MEK162 dans la population cible de patients
  3. preuve du concept thérapeutique selon lequel l'inhibition de la MEK réduira l'hypertrophie cardiaque dans la population cible de patients HCM NS

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, W1G 8PH
        • Pfizer Investigative Site
  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Pfizer Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Inclusion:

  • Patients masculins et féminins atteints du syndrome de Noonan avec hypertrophie cardiaque confirmée, âgés de 18 à 65 ans inclus, et en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme et les tests de laboratoire lors du dépistage.
  • L'hypertrophie cardiaque est définie par une épaisseur de paroi ventriculaire gauche supérieure ou égale à 12 mm par échocardiographie ou IRM, ou le changement d'épaisseur de paroi s'accompagne d'une augmentation associée de la masse ventriculaire gauche qui est définie par écho ou IRM comme supérieure à 134 g/ m2 et 110 g/m2 chez les hommes et les femmes, respectivement.
  • Les sujets doivent peser au moins 45 kg pour participer à l'étude et doivent avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 34 kg/m2.

Critère d'exclusion:

  • Syndrome du QT long primaire ou antécédents d'anomalies significatives de l'ECG jugées par les investigateurs comme inappropriées pour participer à l'étude en cours.
  • Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années, qu'il y ait ou non des signes de récidive locale ou de métastases.
  • Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes.
  • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament pendant le traitement, pendant 5 demi-vies après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période.
  • L'utilisation de tout médicament sur ordonnance autre que les bêta-bloquants, les diurétiques, le CCB, l'amiodarone, le disopyramide, les suppléments à base de plantes, dans les quatre (4) semaines précédant le dosage initial, et/ou les médicaments en vente libre (OTC), les compléments alimentaires (vitamines inclus) dans les deux (2) semaines précédant la dose initiale. Si nécessaire (c'est-à-dire un besoin accessoire et limité), le paracétamol ou l'acétaminophène est acceptable, mais doit être documenté dans la page Médicaments concomitants/Traitements non médicamenteux importants de l'eCRF.

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: MEK162
Les patients seront traités avec MEK162 uniquement et seront titrés à la hausse ou à la baisse en fonction de la sécurité et de la tolérabilité observées.
Médicament: MEK162

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base de la masse ventriculaire gauche (LVM)
Délai: Baseline à 3 mois et 6 mois
Changement de LVM après 3 mois et 6 mois de traitement par imagerie par résonance magnétique.
Baseline à 3 mois et 6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base de l'état énergétique cardiaque à 3 mois et 6 mois
Délai: Baseline à 3 mois et 6 mois
État énergétique représenté par le rapport phosphocréatine (PCr)/adénosine triphosphate (ATP) en utilisant la spectroscopie par résonance magnétique.
Baseline à 3 mois et 6 mois
Nombre de patients présentant des événements indésirables, des événements indésirables graves et des décès
Délai: 6 mois
Les anomalies des signes vitaux, les évaluations ECG, les évaluations de laboratoire clinique seront recueillies.
6 mois
Pharmacocinétique du MEK162 et de son métabolite (AR00426032) : la concentration plasmatique minimale (Ctrough) juste avant l'administration du médicament
Délai: Jours 1, 8, 15, 28, 56, 84, 140 et 182
concentration pré-dose de MEK162 et de son métabolite (AR00426032) dans le plasma. Tous les échantillons de sang seront prélevés soit par ponction veineuse directe, soit par une canule à demeure insérée dans une veine de l'avant-bras.
Jours 1, 8, 15, 28, 56, 84, 140 et 182
Pharmacocinétique du MEK162 et de son métabolite (AR00426032) : exposition médicamenteuse maximale du MEK162 et de son métabolite (AR00426032) dans le plasma
Délai: Jour 1 et Jour 8
Tous les échantillons de sang seront prélevés soit par ponction veineuse directe, soit par une canule à demeure insérée dans une veine de l'avant-bras.
Jour 1 et Jour 8
Pharmacocinétique du MEK162 et de son métabolite (AR00426032) : temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) dans le plasma
Délai: Jour 1 et Jour 8
Tous les échantillons de sang seront prélevés soit par ponction veineuse directe, soit par une canule à demeure insérée dans une veine de l'avant-bras.
Jour 1 et Jour 8
Pharmacocinétique du MEK162 et de son métabolite (AR00426032) : aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps zéro à 12 heures après l'administration (AUC0-12 h)
Délai: Jour 1 et Jour 8
Tous les échantillons de sang seront prélevés soit par ponction veineuse directe, soit par une canule à demeure insérée dans une veine de l'avant-bras.
Jour 1 et Jour 8
Pharmacocinétique du MEK162 et du métabolite (AR00426032) : Aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps zéro au dernier échantillon quantifiable (AUClast)
Délai: Jour 1 et Jour 8
Tous les échantillons de sang seront prélevés soit par ponction veineuse directe, soit par une canule à demeure insérée dans une veine de l'avant-bras.
Jour 1 et Jour 8
Pharmacocinétique du MEK162 et métabolite (AR00426032) : rapport d'accumulation (Racc)
Délai: Jour 1 et Jour 8
Comparaison des expositions médicamenteuses en ASC et Cmax du MEK162 et de son métabolite (AR00426032) dans le plasma après 8 jours de traitement par rapport aux données du premier jour (Jour 8/Jour 1)
Jour 1 et Jour 8
Pharmacocinétique du MEK162 : Le degré de fluctuation du MEK162 et de son métabolite (AR00426032) dans le plasma à l'état d'équilibre (au jour 8)
Délai: Jour 8
Tous les échantillons de sang seront prélevés soit par ponction veineuse directe, soit par une canule à demeure insérée dans une veine de l'avant-bras. Le degré de fluctuation est calculé comme (Cmax,ss - Cmin,ss)/Cav,ss à l'état d'équilibre.
Jour 8
Pharmacocinétique du MEK162 : le rapport entre le métabolite (AR00426032) et le MEK162 dans le plasma aux jours 1 et 8
Délai: Jour 1 et Jour 8
Tous les échantillons de sang seront prélevés soit par ponction veineuse directe, soit par une canule à demeure insérée dans une veine de l'avant-bras.
Jour 1 et Jour 8
Changement par rapport à la ligne de base des volumes télésystolique et télédiastolique droit et gauche du ventricule en 3 et 6 mois
Délai: de base à 3 et 6 mois de traitement
Ces paramètres sont dérivés d'images de résonance magnétique d'apnée ciné acquises au cours du cycle cardiaque.
de base à 3 et 6 mois de traitement
Pharmacocinétique du MEK162 et du métabolite (AR00426032) : concentration plasmatique maximale observée (Cmax) après l'administration du médicament
Délai: Jour 1 et Jour 8
Tous les échantillons de sang seront prélevés soit par ponction veineuse directe, soit par une canule à demeure insérée dans une veine de l'avant-bras.
Jour 1 et Jour 8
Changement par rapport au départ du volume d'éjection systolique et du débit d'éjection systolique pendant 3 et 6 mois
Délai: de base à 3 et 6 mois de traitement
Ces paramètres sont dérivés d'images de résonance magnétique d'apnée ciné acquises au cours du cycle cardiaque.
de base à 3 et 6 mois de traitement
La fraction d'éjection
Délai: ligne de base, 3 et 6 mois de traitement
Ce paramètre est dérivé d'images de résonance magnétique d'apnée ciné acquises au cours du cycle cardiaque.
ligne de base, 3 et 6 mois de traitement
Indice cardiaque
Délai: ligne de base, 3 et 6 mois de traitement
Ces paramètres sont dérivés d'images de résonance magnétique en apnée ciné acquises au cours du cycle cardiaque.
ligne de base, 3 et 6 mois de traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Array Biopharma, now a wholly owned subsidiary of Pfizer

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 février 2012

Achèvement primaire (Anticipé)

1 mai 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 mars 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 mars 2012

Première publication (Estimation)

16 mars 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 octobre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 octobre 2020

Dernière vérification

1 octobre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CMEK162Y2201
  • 2011-003392-10 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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