BKM120 + mFOLFOX6 dans les tumeurs solides avancées avec cancer du pancréas de la cohorte d'expansion

Critère d'intégration:

Critère d'intégration

1. Âge ≥18 ans (pas de limite d'âge supérieure)
2. Tumeur solide avancée confirmée histologiquement, réfractaire au traitement standard ou pour laquelle il n'existe pas de traitement standard accepté. Dans la détermination initiale de la MTD, tout type de tumeur solide est acceptable. Pour la cohorte d'expansion 15 patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique non traité.
3. Maladie mesurable ou non mesurable (mais évaluable) telle que déterminée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1) pour la détermination de la MTD. Une maladie mesurable est requise pour la cohorte d'expansion.
4. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/μL, plaquettes ≥ 100 000/μL, hémoglobine > 9 g/dL (transfusion autorisée), bilirubine totale dans la plage normale ou ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale ≤ 3 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté. AST(SGOT)/ALT(SGPT) dans les limites normales (WNL), sauf pour les patients présentant une atteinte tumorale du foie qui doivent avoir AST et ALT ≤3 X LSN Créatinine sérique ≤1,5 ​​X LSN OU clairance de la créatinine sur 24 heures ≥60 mL /min Taux d'amylase et de lipase WNL Glycémie à jeun ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) WNL (l'utilisation de bisphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée).
6. Les métastases cérébrales sont autorisées si : un traitement dirigé par le SNC a été administré ; Hors thérapie dirigée par le SNC > 3 mois ; ET la maladie du SNC est cliniquement et radiographiquement stable depuis au moins 8 semaines et le patient ne reçoit pas de corticothérapie
7. Espérance de vie ≥12 semaines
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
9. Aucune limite au nombre antérieur de chimiothérapies cytotoxiques fournies depuis la dernière dose du traitement antérieur (avant le jour 1 du traitement à l'étude) : chimiothérapie cytotoxique ≥ la durée du cycle le plus récent du schéma précédent (avec un minimum de 4 semaines pour tous, sauf un minimum de 6 semaines pour la nitrosourée, la mitomycine-C) Thérapie biologique (p. anticorps) ≥4 semaines ≥5 X demi-vie d'une petite molécule thérapeutique (par ex. inhibiteur de la tyrosine kinase [TKI])
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
11. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et tous les hommes doivent être disposés et capables d'utiliser une contraception appropriée (méthode à double barrière) ; WOCBP doit avoir un test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant le jour 1 du traitement.
12. Le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités réversibles liées à son traitement précédent, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade 1

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant des antécédents de traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3K
2. Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux actuellement ou dans les délais spécifiés ci-dessus avant le jour 1 de l'étude.
3. Patients atteints de coagulopathies connues et ceux qui nécessitent une anticoagulation thérapeutique avec des anticoagulants dérivés de la coumarine
4. Patients sous inhibiteur(s) puissant(s) ou modéré(s) du CYP3A4 ou inducteur(s) du CYP3A4 incapables ou refusant d'arrêter pendant la période d'étude (voir l'annexe B pour la liste). Veuillez noter que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4 est autorisé.
5. Patients ayant reçu des vaccins vivants ou ayant été en contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants dans les 7 jours suivant le jour 1 de BKM120 (voir annexe B).
6. Patients ayant pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les fruits comprennent les inhibiteurs du CYP3A, les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques.
7. - Patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude. Le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoïétine, s'il est initié ≥ 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi.
8. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez vous référer au tableau 12B pour une liste des médicaments prohibés allongeant l'intervalle QT avec risque de Torsades de Pointes.
9. Patients sous stéroïdes chroniques (ou autres agents immunosuppresseurs) incapables ou refusant d'arrêter. Remarque : Les applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), les pulvérisations inhalées (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), les gouttes ophtalmiques ou les injections locales (par exemple, intra-articulaires) sont autorisées. En outre, une courte cure de corticostéroïdes à utiliser comme anti-émétique avant/pendant la chimiothérapie, ou si nécessaire pour gérer une pneumonie est autorisée.
10. Le patient a un diabète sucré mal contrôlé ou un diabète sucré induit par les stéroïdes
11. Patients présentant les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient : antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, des antécédents de tentative ou d'idées suicidaires, ou d'idées d'homicide/d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui)) ou les patients présentant des troubles graves actifs de la personnalité (définis selon le DSM-IV) ne sont pas éligibles. Remarque : pour les patients sous traitement psychotrope en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés au cours des 6 semaines précédant le début du médicament à l'étude. ≥ Anxiété de grade CTCAE 3, atteint le score seuil de ≥ 10 sur le questionnaire de santé du patient à 9 éléments (PHQ-9) ou un score seuil de ≥ 15 sur le trouble d'anxiété généralisée à 7 éléments (GAD-7 ) échelle d'humeur, ou qui sélectionne une réponse positive de '1, 2 ou 3' à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9) sera exclu de la l'étude à moins qu'elle ne soit annulée par l'évaluation psychiatrique.
12. Patients atteints de diarrhée CTCAE v4 grade ≥2
13. Patient ayant une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO), QTc > 480 msec sur l'ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF) , Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux, Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes, Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments, Anomalie de la conduction nécessitant un stimulateur cardiaque Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque, Symptomatique péricardite.
14. Patient ayant des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants : Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG, Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) documentée par New York Heart Association (NYHA) classification fonctionnelle III-IV, Cardiomyopathie documentée.
15. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
16. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active. Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire. Si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco) et de la saturation en O2 au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires.
17. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par exemple, syndrome de malabsorption de la maladie du côlon irritable [IBD], résection de l'intestin grêle, vomissements incontrôlés ou diarrhée).
18. - Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
19. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
20. Antécédents de réaction allergique attribuée à des composés de composition chimique ou biologique similaire à BKM120, 5FU, leucovorine ou oxaliplatine.
21. Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur
22. Neuropathie de grade ≥ 2 au départ
23. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, sauf carcinome basocellulaire de la peau guéri ou carcinome in situ excisé du col de l'utérus.
24. Femmes enceintes ou allaitantes ou adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception