BKM120 + mFOLFOX6 i avancerede solide tumorer med ekspansionskohorte pancreascancer

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier

1. Alder ≥18 år (ingen øvre aldersgrænse)
2. Histologisk bekræftet fremskreden solid tumor, der er refraktær over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke er nogen accepteret standardterapi. I den indledende bestemmelse af MTD er enhver solid tumortype acceptabel. Til ekspansionskohorten 15 patienter med ubehandlet metastatisk bugspytkirtelkræft.
3. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sygdom som bestemt af responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST 1.1) til bestemmelse af MTD. Målbar sygdom er påkrævet for ekspansionskohorten.
4. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: Absolut neutrofiltal ≥1.500/μL, Blodplader ≥100.000/μL, Hæmoglobin > 9g/dL (transfusion tilladt), Total bilirubin inden for normalområdet eller ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤3 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom. AST(SGOT)/ALT(SGPT) inden for normale grænser (WNL), undtagen for patienter med tumorinvolvering af leveren, som skal have AST og ALT ≤3 X ULN Serumkreatinin ≤1,5 ​​X ULN ELLER 24-timers kreatininclearance ≥60 mL /min Amylase- og lipaseniveauer WNL Fastende plasmaglukose ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Total calcium (korrigeret for serumalbumin) WNL (brug af bisfosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt).
6. Hjernemetastaser tilladt, hvis: CNS-rettet behandling er blevet givet; Off CNS-styret behandling >3 måneder; OG CNS-sygdom har været klinisk og radiografisk stabil i mindst 8 uger, og patienten har ikke fået kortikosteroidbehandling
7. Forventet levetid ≥12 uger
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1
9. Ingen begrænsning for forudgående antal cytotoksiske kemoterapier givet tid siden sidste dosis af tidligere behandling (forud for dag 1 af undersøgelsesbehandling): Cytotoksisk kemoterapi ≥ varigheden af ​​den seneste cyklus af den tidligere behandling (med minimum 4 uger for alle, undtagen minimum 6 uger for nitrosourea, mitomycin-C) Biologisk behandling (f.eks. antistoffer) ≥4 uger ≥5 X halveringstid af et lille molekyle terapeutisk middel (f.eks. tyrosinkinasehæmmer [TKI])
10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og alle mænd skal være villige og i stand til at bruge passende prævention (dobbeltbarrieremetode); WOCBP skal have negativ graviditetstest inden for 72 timer før dag 1 af behandlingen.
12. Patienten skal være kommet sig over alle reversible toksiciteter relateret til deres tidligere behandling undtagen alopeci og grad 1 neuropati

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med tidligere behandling med en PI3K-hæmmer
2. Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler i øjeblikket eller inden for de ovenfor angivne tidsgrænser forud for undersøgelsesdag 1.
3. Patienter med kendte koagulopatier og dem, der har behov for terapeutisk antikoagulering med coumarin-derivative antikoagulanter
4. Patienter på stærk eller moderat CYP3A4-hæmmer(e) eller CYP3A4-inducer(er), som ikke kan eller ønsker at afbryde behandlingen i løbet af undersøgelsesperioden (se appendiks B for liste). Bemærk venligst, at samtidig behandling med svage hæmmere af CYP3A4 er tilladt.
5. Patienter, der har modtaget levende vacciner, eller som har tæt kontakt med personer, der har modtaget levende vacciner inden for 7 dage efter dag 1 i BKM120 (se bilag B).
6. Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før start af undersøgelseslægemidlet. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter omfatter CYP3A-hæmmere Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pomeloer eller eksotiske citrusfrugter.
7. Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤2 uger før start af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoietin kan fortsættes, hvis den påbegyndes ≥2 uger før optagelsen.
8. Patienter, som i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studielægemidlet påbegyndes. Se venligst tabel 12B for en liste over forbudte QT-forlængende lægemidler med risiko for Torsades de Pointes.
9. Patienter på kroniske steroider (eller andre immunsuppressive midler), som ikke er i stand til eller villige til at afbryde behandlingen. Bemærk: Topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære) er tilladt. Desuden er en kort kur med kortikosteroid til brug som et antiemetikum før/under kemoterapi, eller hvis det er nødvendigt for at håndtere pneumonitis, tilladt.
10. Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus
11. Patienter med følgende stemningslidelser som vurderet af investigator eller en psykiater eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema: Medicinsk dokumenteret historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en anamnese med selvmordsforsøg eller selvmordstanker, eller mord/mordstanker (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)) eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til DSM-IV) er ikke kvalificerede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet. ≥CTCAE Grad 3 angst, Opfylder cut-off-score på ≥ 10 på 9-punkts Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off-score på ≥15 på 7-emne, Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) ) humørskala, eller hvem der vælger et positivt svar på '1, 2 eller 3' på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9) vil blive udelukket fra studie, medmindre den er underkendt af den psykiatriske vurdering.
12. Patienter med diarré CTCAE v4 grad ≥2
13. Patient med aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved multiple gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO), QTc >480 msek på screenings-EKG (ved hjælp af QTcF-formlen) , Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin, Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner, Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin, Overledningsabnormitet, der kræver en pacemaker Valvulær sygdom med dokumenteret cardiac kompromis perikarditis.
14. Patient, der har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende: Myokardieinfraktioner inden for de sidste 6 måneder dokumenteret af vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion, Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (CHF) af New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation III-IV, Dokumenteret kardiomyopati.
15. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion
16. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion. Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen. Hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, kulilte-diffunderende kapacitet (DLco) og O2-mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller pulmonale infiltrater.
17. Nedsat GI-funktion eller GI-sygdom, der kan forringe absorptionen af ​​BKM120 signifikant (f.eks. irritabel tarmsygdom [IBD] malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion, ukontrolleret opkastning eller diarré).
18. Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
19. Patienter, der har gennemgået større operationer ≤2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
20. Anamnese med allergisk reaktion tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BKM120, 5FU, leucovorin eller oxaliplatin.
21. Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator
22. Grad ≥2 neuropati ved baseline
23. Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret karcinom in situ i livmoderhalsen.
24. Gravide eller ammende kvinder eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode