BKM120 + mFOLFOX6 在具有扩展队列胰腺癌的晚期实体瘤中的应用

纳入标准：

纳入标准

1. 年龄≥18岁（无年龄上限）
2. 经组织学证实的晚期实体瘤，标准疗法难以治愈或没有公认的标准疗法。 在最初确定 MTD 时，任何实体瘤类型都是可以接受的。 对于扩展队列 15 名未经治疗的转移性胰腺癌患者。
3. 实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 确定的可测量或不可测量（但可评估）疾病，用于确定 MTD。 扩展队列需要可测量的疾病。
4. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：中性粒细胞绝对计数≥1,500/μL，血小板≥100,000/μL，血红蛋白> 9g/dL（允许输血），总胆红素在正常范围内，或≤1.5 X正常上限(ULN) 如果存在肝转移；或总胆红素≤3 x ULN，且直接胆红素在正常范围内，且有充分记录的吉尔伯特综合征患者。 AST(SGOT)/ALT(SGPT) 在正常范围 (WNL) 内，除了必须有 AST 和 ALT ≤3 X ULN 血清肌酐≤1.5 X ULN 或 24 小时肌酐清除率≥60 mL 的肝脏肿瘤受累的患者/min 淀粉酶和脂肪酶水平 WNL 空腹血糖≤120 mg/dL (7.8 mmol/L)，INR ≤2。
5. 总钙（针对血清白蛋白校正）WNL（不允许使用双膦酸盐控制恶性高钙血症）。
6. 如果出现以下情况，则允许发生脑转移：停止 CNS 导向治疗 >3 个月；并且 CNS 疾病已在临床和影像学上稳定至少 8 周并且患者未接受皮质类固醇治疗
7. 预期寿命≥12周
8. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 ≤1
9. 对既往细胞毒性化疗次数没有限制自上一次治疗给药后的时间（在研究治疗的第 1 天之前）：所有，除了至少 6 周的亚硝基脲、丝裂霉素 C) 生物治疗（例如 抗体） ≥ 4 周 ≥ 5 X 小分子治疗药物的半衰期（例如 酪氨酸激酶抑制剂 [TKI])
10. 能够理解并愿意签署书面知情同意书
11. 育龄妇女 (WOCBP) 和所有男性都必须愿意并能够使用适当的避孕措施（双屏障法）； WOCBP 必须在治疗第 1 天前 72 小时内进行阴性妊娠试验。
12. 除脱发和 1 级神经病变外，患者必须已从与先前治疗相关的所有可逆毒性中恢复过来

排除标准：

1. 有 PI3K 抑制剂既往治疗史的患者
2. 患者目前可能未接受任何其他研究药物，或在研究第 1 天之前的上述时限内未接受任何其他研究药物。
3. 患有已知凝血病的患者，以及需要使用香豆素衍生物抗凝剂进行抗凝治疗的患者
4. 使用强效或中效 CYP3A4 抑制剂或 CYP3A4 诱导剂的患者在研究期间不能或不愿停药（列表见附录 B）。 请注意，允许与 CYP3A4 的弱抑制剂共同治疗。
5. 在 BKM120 第 1 天后的 7 天内接种活疫苗或与接种活疫苗的人有密切接触的患者（见附录 B）。
6. 在开始研究药物之前的 7 天内服用过草药和某些水果的患者。 草药包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参。 水果包括 CYP3A 抑制剂塞维利亚橙子、葡萄柚、柚子或异域柑橘类水果。
7. 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过任何造血集落刺激生长因子（例如 G-CSF、GM-CSF）治疗的患者。 促红细胞生成素或达贝泊汀治疗，如果在入组前 ≥ 2 周开始，可以继续。
8. 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。 请参阅表 12B 了解具有尖端扭转型室性心动过速风险的禁用 QT 延长药物清单。
9. 长期服用类固醇（或其他免疫抑制剂）的患者无法或不愿停药。 注意：局部应用（例如皮疹）、吸入喷雾（例如阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如关节内）是允许的。 此外，允许在化疗前/化疗期间使用短期皮质类固醇作为止吐药，或者如果需要治疗肺炎也是允许的。
10. 患者患有控制不佳的糖尿病或类固醇诱发的糖尿病
11. 根据研究者或精神科医生的判断，或作为患者情绪评估问卷的结果，患有以下情绪障碍的患者：有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁发作、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、有自杀企图或自杀念头，或杀人/杀人念头（伤害他人的直接风险）的历史）或患有严重人格障碍（根据 DSM-IV 定义）的患者不符合资格。 注意：对于在基线时正在进行精神药物治疗的患者，剂量和时间表不应在研究药物开始前的前 6 周内修改。 ≥CTCAE 3 级焦虑，满足 9 项患者健康问卷 (PHQ-9) ≥ 10 分或 7 项广泛性焦虑症 (GAD-7) ≥15 分的分界值) 情绪量表，或对 PHQ-9 中关于潜在自杀念头的问题 9 选择“1、2 或 3”的正面回答（独立于 PHQ-9 的总分）将被排除在外研究除非被精神病学评估否决。
12. 腹泻患者 CTCAE v4 ≥ 2 级
13. 患有活动性心脏病的患者，包括以下任何一项：通过多门控采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) <50%，筛选心电图上的 QTc >480 毫秒（使用 QTcF 公式） , 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛，除良性室性早搏外的室性心律失常，需要起搏器或不受药物控制的室上性和结性心律失常，需要起搏器的传导异常瓣膜病，有心脏功能损害的记录，有症状心包炎。
14. 有心脏功能障碍病史的患者，包括以下任何一项：在过去 6 个月内心肌梗塞，心肌酶持续升高或 LVEF 功能评估持续区域壁异常，纽约心脏公司记录的充血性心力衰竭 (CHF) 病史协会 (NYHA) 功能分类 III-IV，有记录的心肌病。
15. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知诊断
16. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染。 肺功能明显症状恶化。 如果有临床指征，应考虑进行肺功能测试，包括预测肺容量、一氧化碳弥散量 (DLco) 和静息时室内空气中的 O2 饱和度，以排除肺炎或肺浸润。
17. 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着影响 BKM120 的吸收（例如，肠易激疾病 [IBD] 吸收不良综合征、小肠切除术、无法控制的呕吐或腹泻）。
18. 在开始研究药物之前接受宽视野放疗≤4 周或有限视野放疗 ≤2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
19. 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
20. 归因于与 BKM120、5FU、亚叶酸或奥沙利铂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
21. 患者不能或不愿遵守研究方案或与研究者充分合作
22. 基线时 ≥ 2 级神经病变
23. 3 年内有其他恶性肿瘤病史，但已治愈的皮肤基底细胞癌或已切除的宫颈原位癌除外。
24. 未采用有效节育方法的孕妇或哺乳期妇女或具有生育潜力的成年人