BKM120 + mFOLFOX6 в прогрессирующих солидных опухолях с экспансивной когортой рака поджелудочной железы

Критерии включения:

Критерии включения

1. Возраст ≥18 лет (без верхнего возрастного предела)
2. Гистологически подтвержденная распространенная солидная опухоль, рефрактерная к стандартной терапии или для которой не существует общепринятой стандартной терапии. При первоначальном определении MTD допустим любой тип солидной опухоли. Для расширения когорты 15 пациентов с нелеченным метастатическим раком поджелудочной железы.
3. Измеряемое или неизмеримое (но поддающееся оценке) заболевание, определяемое Критериями оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST 1.1) для определения MTD. Для расширяющейся когорты требуется измеримое заболевание.
4. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже: абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл, гемоглобин > 9 г/дл (разрешено переливание), общий билирубин в пределах нормы или ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) при наличии метастазов в печени; или общий билирубин ≤3 x ULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера. АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) в пределах нормы (WNL), за исключением пациентов с опухолевым поражением печени, у которых должны быть АСТ и АЛТ ≤3 X ULN Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​X ULN ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина ≥60 мл /мин Уровни амилазы и липазы WNL Глюкоза плазмы натощак ≤120 мг/дл (7,8 ммоль/л), МНО ≤2.
5. Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) WNL (использование бисфосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается).
6. Метастазы в головной мозг разрешены, если: проводилось лечение, направленное на ЦНС; Выключение терапии, направленной на ЦНС > 3 месяцев; И заболевание ЦНС было клинически и рентгенологически стабильным в течение как минимум 8 недель, и пациент не получал кортикостероидную терапию.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1
9. Нет ограничений на предшествующее количество цитотоксических химиотерапевтических средств при условии времени, прошедшего с момента последней дозы предшествующей терапии (до 1-го дня исследуемого лечения): Цитотоксическая химиотерапия ≥ продолжительности самого последнего цикла предыдущей схемы (минимум 4 недели для все, кроме минимум 6 недель для нитромочевины, митомицина-С) Биологическая терапия (например, антитела) ≥4 недель ≥5 X период полураспада низкомолекулярного терапевтического средства (например, ингибитор тирозинкиназы [TKI])
10. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
11. Женщины детородного возраста (WOCBP) и все мужчины должны иметь желание и возможность использовать соответствующие методы контрацепции (метод двойного барьера); У WOCBP должен быть отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до 1-го дня лечения.
12. Пациент должен оправиться от всех обратимых токсических явлений, связанных с их предыдущим лечением, за исключением алопеции и невропатии 1 степени.

Критерий исключения:

1. Пациенты с предшествующим лечением ингибитором PI3K в анамнезе
2. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты в настоящее время или в сроки, указанные выше, до 1-го дня исследования.
3. Пациенты с известными коагулопатиями и те, кому требуется терапевтическая антикоагулянтная терапия антикоагулянтами, производными кумарина.
4. Пациенты, принимающие сильный или умеренный ингибитор(ы) CYP3A4 или индуктор(ы) CYP3A4, которые не могут или не хотят прекратить прием препарата в течение периода исследования (см. список в Приложении B). Обратите внимание, что допускается совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A4.
5. Пациенты, получившие живые вакцины или находящиеся в тесном контакте с людьми, получившими живые вакцины, в течение 7 дней после первого дня вакцинации BKM120 (см. Приложение B).
6. Пациенты, которые принимали лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
7. Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, если она начата за ≥2 недель до включения в исследование, может быть продолжена.
8. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. См. в таблице 12В список запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском развития пируэтной тахикардии.
9. Пациенты, постоянно принимающие стероиды (или другие иммунодепрессанты), не могут или не хотят прекращать прием. Примечание. Допускается местное применение (например, при сыпи), ингаляционные спреи (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные). Кроме того, разрешен короткий курс кортикостероидов для использования в качестве противорвотного средства до/во время химиотерапии или при необходимости лечения пневмонита.
10. У пациента плохо контролируемый сахарный диабет или сахарный диабет, вызванный приемом стероидов.
11. Пациенты со следующими расстройствами настроения, по оценке исследователя или психиатра, или в результате анкеты оценки настроения пациента: Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе, или убийство/мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим людям)) или пациенты с активными тяжелыми расстройствами личности (определяемыми в соответствии с DSM-IV) не подходят. Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до начала приема исследуемого препарата. Тревога ≥CTCAE 3 степени, соответствует пороговому баллу ≥ 10 по опроснику здоровья пациента из 9 пунктов (PHQ-9) или пороговому баллу ≥15 по 7 пунктам «Генерализованное тревожное расстройство» (GAD-7). ) по шкале настроения, или кто выберет положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9 относительно возможных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9), будет исключен из исследования, если это не отменено психиатрической экспертизой.
12. Пациенты с диареей СТСАЕ v4 степени ≥2
13. Пациент с активным сердечным заболеванием, включая любое из следующего: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО), QTc> 480 мс на скрининговой ЭКГ (с использованием формулы QTcF) , стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов, желудочковые аритмии, за исключением доброкачественных преждевременных сокращений желудочков, наджелудочковые и узловые аритмии, требующие установки кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами, нарушение проводимости, требующее установки кардиостимулятора, пороки клапанов с документально подтвержденным нарушением функции сердца, симптоматические перикардит.
14. Пациент, имеющий в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего: инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ, подтвержденная застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в анамнезе по данным New York Heart Ассоциация (NYHA) функциональная классификация III-IV, Документированная кардиомиопатия.
15. Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
16. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию. Значительное симптоматическое ухудшение функции легких. При наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть возможность проведения легочных функциональных тестов, включая измерение прогнозируемых объемов легких, диффузионной способности моноксида углерода (DLco) и насыщения кислородом в состоянии покоя на комнатном воздухе.
17. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно ухудшить всасывание BKM120 (например, синдром мальабсорбции при синдроме раздраженного кишечника [ВЗК], резекция тонкой кишки, неконтролируемая рвота или диарея).
18. Пациенты, получившие широкопольную лучевую терапию ≤4 недель или ограниченную лучевую терапию для паллиативной терапии ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
19. Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
20. Аллергическая реакция в анамнезе, связанная с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу BKM120, 5FU, лейковорину или оксалиплатину.
21. Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.
22. Нейропатия ≥2 степени на исходном уровне
23. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи или иссеченного рака in situ шейки матки.
24. Беременные или кормящие женщины или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью