BKM120 + mFOLFOX6 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Expansionskohorten-Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien

1. Alter ≥18 Jahre (keine Altersobergrenze)
2. Histologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor, der auf eine Standardtherapie nicht anspricht oder für den es keine akzeptierte Standardtherapie gibt. Bei der anfänglichen Bestimmung der MTD ist jeder solide Tumortyp akzeptabel. Für die Erweiterungskohorte 15 Patienten mit unbehandeltem metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs.
3. Messbare oder nicht messbare (aber auswertbare) Krankheit gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) zur Bestimmung der MTD. Für die Erweiterungskohorte ist eine messbare Erkrankung erforderlich.
4. Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert: Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl, Blutplättchen ≥ 100.000/μl, Hämoglobin > 9 g/dl (Transfusion erlaubt), Gesamtbilirubin im Normbereich oder ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤3 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom. AST(SGOT)/ALT(SGPT) innerhalb normaler Grenzen (WNL), außer bei Patienten mit Tumorbeteiligung der Leber, die AST und ALT ≤3 X ULN haben müssen. Serumkreatinin ≤1,5 ​​X ULN ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥60 ml /min Amylase- und Lipasespiegel WNL Nüchternplasmaglukose ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) WNL (die Verwendung von Bisphosphonaten zur Kontrolle einer malignen Hyperkalzämie ist nicht zulässig).
6. Hirnmetastasen sind zulässig, wenn: eine ZNS-gesteuerte Behandlung durchgeführt wurde; Off-ZNS-gesteuerte Therapie >3 Monate; UND Die ZNS-Erkrankung ist seit mindestens 8 Wochen klinisch und radiologisch stabil und der Patient erhält keine Kortikosteroidtherapie
7. Lebenserwartung ≥12 Wochen
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
9. Keine Begrenzung der vorherigen Anzahl zytotoxischer Chemotherapien, sofern seit der letzten Dosis der vorherigen Therapie vergangen ist (vor Tag 1 der Studienbehandlung): Zytotoxische Chemotherapie ≥ die Dauer des letzten Zyklus des vorherigen Regimes (mit mindestens 4 Wochen für alle, außer mindestens 6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Mitomycin-C) Biologische Therapie (z. B. Antikörper) ≥4 Wochen ≥5-fache Halbwertszeit eines niedermolekularen Therapeutikums (z. B. Tyrosinkinaseinhibitor [TKI])
10. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und alle Männer müssen bereit und in der Lage sein, geeignete Verhütungsmittel anzuwenden (Doppelbarrieremethode); WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Tag 1 der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
12. Der Patient muss sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit seiner vorherigen Behandlung erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie Grad 1

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor in der Vorgeschichte
2. Möglicherweise erhalten die Patienten derzeit oder innerhalb der oben genannten Fristen vor Studientag 1 keine anderen Prüfpräparate.
3. Patienten mit bekannten Koagulopathien und solche, die eine therapeutische Antikoagulation mit Cumarin-Derivat-Antikoagulanzien benötigen
4. Patienten, die starke oder mäßige CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren einnehmen und die während des Studienzeitraums nicht absetzen können oder wollen (Liste siehe Anhang B). Bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A4 zulässig ist.
5. Patienten, die Lebendimpfstoffe erhalten haben oder innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 von BKM120 engen Kontakt zu Personen haben, die Lebendimpfstoffe erhalten haben (siehe Anhang B).
6. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben. Zu den pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Inhibitoren Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pampelmuse oder exotische Zitrusfrüchte.
7. Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit hämatopoetischen koloniestimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) behandelt wurden. Die Erythropoietin- oder Darbepoietin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie ≥ 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wird.
8. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes auszulösen, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden darf. Eine Liste der verbotenen QT-verlängernden Medikamente mit dem Risiko von Torsades de Pointes finden Sie in Tabelle 12B.
9. Patienten, die chronisch Steroide (oder andere Immunsuppressiva) einnehmen und nicht in der Lage oder nicht willens sind, die Behandlung abzubrechen. Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) sind zulässig. Auch eine kurzzeitige Gabe von Kortikosteroiden zur Verwendung als Antiemetikum vor/während einer Chemotherapie oder bei Bedarf zur Behandlung einer Pneumonitis ist zulässig.
10. Der Patient hat einen schlecht kontrollierten Diabetes mellitus oder einen steroidinduzierten Diabetes mellitus
11. Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen nach Einschätzung des Prüfarztes oder eines Psychiaters oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung des Patienten: medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer Major Depression, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mord/Tötungsgedanken (unmittelbare Gefahr, anderen Schaden zuzufügen)) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert gemäß DSM-IV) sind nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: Bei Patienten mit psychotropen Behandlungen, die zu Studienbeginn laufen, sollten die Dosis und der Zeitplan innerhalb der letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden. ≥CTCAE Grad 3 Angst, Erfüllt den Cut-off-Wert von ≥ 10 im 9-Punkte-Fragebogen zur Patientengesundheit (PHQ-9) oder einen Cut-off-Wert von ≥15 im 7-Punkte-Test „Generalisierte Angststörung“ (GAD-7). ) Stimmungsskala, oder wer eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nummer 9 zum Potenzial für Selbstmordgedanken im PHQ-9 auswählt (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9), wird von der ausgeschlossen studieren, es sei denn, die psychiatrische Beurteilung verweigert dies.
12. Patienten mit Durchfall CTCAE v4 Grad ≥2
13. Patient mit aktiver Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO), QTc > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel) , Angina pectoris, die den Einsatz antianginöser Medikamente erfordert, ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können, Erregungsleitungsstörungen, die einen Herzschrittmacher erfordern, Klappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion, symptomatisch Perikarditis.
14. Patient mit einer Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden: Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltende erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion, Vorgeschichte einer dokumentierten kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) durch New York Heart Association (NYHA) Funktionsklassifikation III-IV, dokumentierte Kardiomyopathie.
15. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen. Erhebliche symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests in Betracht gezogen werden, einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLco) und der O2-Sättigung in Ruhe in der Raumluft, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen.
17. Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von BKM120 erheblich beeinträchtigen kann (z. B. Malabsorptionssyndrom bei Reizdarmerkrankungen, Dünndarmresektion, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall).
18. Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Weitfeld-Strahlentherapie oder ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine begrenzte Feldbestrahlung zur Linderung erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
19. Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
20. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie BKM120, 5FU, Leucovorin oder Oxaliplatin zurückzuführen ist.
21. Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, sich an das Studienprotokoll zu halten oder uneingeschränkt mit dem Prüfarzt zu kooperieren
22. Neuropathie Grad ≥2 zu Studienbeginn
23. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder exzidiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
24. Schwangere oder stillende Frauen oder Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden