BKM120 + mFOLFOX6 i avanserte solide svulster med ekspansjonskohort bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier

1. Alder ≥18 år (ingen øvre aldersgrense)
2. Histologisk bekreftet avansert solid svulst som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som det ikke finnes akseptert standardbehandling for. I den første bestemmelsen av MTD er enhver solid tumortype akseptabel. For ekspansjonskohorten 15 pasienter med ubehandlet metastatisk kreft i bukspyttkjertelen.
3. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sykdom som bestemt av responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST 1.1) for bestemmelse av MTD. Målbar sykdom er nødvendig for ekspansjonskohorten.
4. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor: Absolutt nøytrofiltall ≥1 500/μL, blodplater ≥100 000/μL, Hemoglobin > 9 g/dL (transfusjon tillatt), Totalt bilirubin innenfor normalområdet, eller ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin ≤3 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom. ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) innenfor normale grenser (WNL), bortsett fra pasienter med tumorinvolvering i leveren som må ha ASAT og ALAT ≤3 X ULN Serumkreatinin ≤1,5 ​​X ULN ELLER 24-timers kreatininclearance ≥60 mL /min Amylase- og lipasenivåer WNL Fastende plasmaglukose ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) WNL (bisfosfonatbruk for malign hyperkalsemi kontroll er ikke tillatt).
6. Hjernemetastaser tillatt hvis: CNS-rettet behandling er gitt; Utenfor CNS-rettet behandling >3 måneder; OG CNS-sykdom har vært klinisk og radiografisk stabil i minst 8 uker og pasienten som ikke får kortikosteroidbehandling
7. Forventet levealder ≥12 uker
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1
9. Ingen grense for tidligere antall cytotoksiske kjemoterapier gitt tid siden siste dose av tidligere terapi (i forkant av dag 1 av studiebehandlingen): Cytotoksisk kjemoterapi ≥ varigheten av den siste syklusen av forrige regime (med minimum 4 uker for alle, unntatt minimum 6 uker for nitrosourea, mitomycin-C) Biologisk terapi (f.eks. antistoffer) ≥4 uker ≥5 X halveringstid for et lite molekylært terapeutisk middel (f.eks. tyrosinkinasehemmer [TKI])
10. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
11. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og alle menn må være villige og i stand til å bruke passende prevensjon (dobbelbarrieremetode); WOCBP må ha negativ graviditetstest innen 72 timer før dag 1 av behandlingen.
12. Pasienten må ha kommet seg etter alle reversible toksisiteter relatert til tidligere behandling bortsett fra alopecia og grad 1 nevropati

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med tidligere behandling med en PI3K-hemmer
2. Det kan hende at pasienter ikke mottar noen andre undersøkelsesmidler for øyeblikket, eller innenfor tidsgrensene spesifisert ovenfor før studiedag 1.
3. Pasienter med kjente koagulopatier, og de som trenger terapeutisk antikoagulasjon med kumarinderivater av antikoagulanter
4. Pasienter på sterk eller moderat CYP3A4-hemmer(e) eller CYP3A4-induktor(er) som ikke kan eller ønsker å seponere i løpet av studieperioden (se vedlegg B for liste). Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A4 er tillatt.
5. Pasienter som fikk levende vaksiner eller som har nær kontakt med personer som har fått levende vaksiner innen 7 dager etter dag 1 av BKM120 (se vedlegg B).
6. Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Frukt inkluderer CYP3A-hemmere Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pomelo eller eksotiske sitrusfrukter.
7. Pasienter som har blitt behandlet med hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoietin, hvis initiert ≥2 uker før registrering, kan fortsettes.
8. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikament. Vennligst se tabell 12B for en liste over forbudte QT-forlengende legemidler med risiko for Torsades de Pointes.
9. Pasienter på kroniske steroider (eller andre immunsuppressive midler) som ikke kan eller vil seponere. Merk: Lokale påføringer (f.eks. for utslett), inhalasjonsspray (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære) er tillatt. Kort kur med kortikosteroid for bruk som et antiemetikum før/under kjemoterapi, eller om nødvendig for å håndtere lungebetennelse er også tillatt.
10. Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus
11. Pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema: Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller drap/drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)) eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til DSM-IV) er ikke kvalifisert. Merk: For pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste 6 ukene før start av studiemedikamentet. ≥CTCAE grad 3 angst, oppfyller grenseverdien på ≥ 10 på 9-elements pasienthelsespørreskjema (PHQ-9) eller en cut-off-score på ≥15 på 7-elementet, generalisert angstlidelse (GAD-7) ) humørskala, eller som velger et positivt svar på '1, 2 eller 3' på spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av totalpoengsummen til PHQ-9) vil bli ekskludert fra studie med mindre den blir overstyrt av den psykiatriske vurderingen.
12. Pasienter med diaré CTCAE v4 grad ≥2
13. Pasient som har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt ved multiple gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO), QTc >480 msek på screening EKG (ved bruk av QTcF-formelen) , Angina pectoris som krever bruk av medisin mot angina, ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger, supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner, ledningsavvik som krever pacemaker Valvulær sykdom med dokumentert hjertekompromiss perikarditt.
14. Pasient som har hatt hjertedysfunksjon i anamnesen, inkludert noen av følgende: Myokardinfraksjon i løpet av de siste 6 månedene dokumentert av vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon, historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (CHF) av New York Heart Association (NYHA) funksjonsklassifisering III-IV, Dokumentert kardiomyopati.
15. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
16. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon. Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen. Hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, karbonmonoksiddiffusjonskapasitet (DLco) og O2-metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater.
17. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som i betydelig grad kan svekke absorpsjonen av BKM120 (f.eks. irritabel tarmsykdom [IBD] malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon, ukontrollert oppkast eller diaré).
18. Pasienter som har mottatt bredfeltstrålebehandling ≤4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
19. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
20. Anamnese med allergisk reaksjon tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som BKM120, 5FU, leukovorin eller oksaliplatin.
21. Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen
22. Grad ≥2 nevropati ved baseline
23. Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen.
24. Gravide eller ammende kvinner eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode