BKM120 + mFOLFOX6 in gevorderde solide tumoren met uitbreidingscohort alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria

1. Leeftijd ≥18 jaar (geen maximumleeftijd)
2. Histologisch bevestigde gevorderde solide tumor die refractair is voor standaardtherapie of waarvoor geen geaccepteerde standaardtherapie bestaat. Bij de initiële bepaling van de MTD is elk solide tumortype acceptabel. Voor het uitbreidingscohort 15 patiënten met onbehandelde uitgezaaide alvleesklierkanker.
3. Meetbare of niet-meetbare (maar evalueerbare) ziekte zoals bepaald door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST 1.1) voor bepaling van de MTD. Meetbare ziekte is vereist voor het uitbreidingscohort.
4. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/μl, bloedplaatjes ≥ 100.000/μl, hemoglobine > 9 g/dl (transfusie toegestaan), totaal bilirubine binnen het normale bereik of ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤3 x ULN met direct bilirubine binnen het normale bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert. AST(SGOT)/ALAT(SGPT) binnen de normale limieten (WNL), behalve voor patiënten met tumorbetrokkenheid van de lever die ASAT en ALAT ≤3 X ULN Serumcreatinine ≤1,5 ​​X ULN OF 24-uurs creatinineklaring ≥60 ml moeten hebben /min Amylase- en lipasewaarden WNL Nuchtere plasmaglucose ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) WNL (gebruik van bisfosfonaten voor de bestrijding van kwaadaardige hypercalciëmie is niet toegestaan).
6. Hersenmetastasen toegestaan ​​indien: CZS-gerichte behandeling is gegeven; Uit CZS-gerichte therapie >3 maanden; EN CZS-ziekte is klinisch en radiografisch stabiel gedurende ten minste 8 weken en patiënt krijgt geen corticosteroïdtherapie
7. Levensverwachting ≥12 weken
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1
9. Geen limiet aan eerder aantal verstrekte cytotoxische chemotherapieën tijd sinds de laatste dosis van eerdere therapie (vóór Dag 1 van studiebehandeling): Cytotoxische chemotherapie ≥ de duur van de meest recente cyclus van het vorige regime (met een minimum van 4 weken voor alle, behalve minimaal 6 weken voor nitroso-ureum, mitomycine-C) Biologische therapie (bijv. antilichamen) ≥ 4 weken ≥ 5 x de halfwaardetijd van een therapeutisch middel met kleine moleculen (bijv. tyrosinekinaseremmer [TKI])
10. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en alle mannen moeten bereid en in staat zijn om geschikte anticonceptie te gebruiken (dubbele barrièremethode); WOCBP moet binnen 72 uur vóór dag 1 van de behandeling een negatieve zwangerschapstest hebben.
12. Patiënt moet hersteld zijn van alle reversibele toxiciteiten gerelateerd aan hun eerdere behandeling behalve alopecia en graad 1 neuropathie

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met een PI3K-remmer
2. Het is mogelijk dat patiënten op dit moment geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen, of binnen de hierboven gespecificeerde tijdslimieten voorafgaand aan studiedag 1.
3. Patiënten met bekende coagulopathieën en patiënten die therapeutische anticoagulantia nodig hebben met coumarine-afgeleide anticoagulantia
4. Patiënten die sterke of matige CYP3A4-remmer(s) of CYP3A4-inductor(en) gebruiken die niet kunnen of willen stoppen tijdens de onderzoeksperiode (zie appendix B voor lijst). Houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A4 is toegestaan.
5. Patiënten die levende vaccins hebben gekregen of die nauw contact hebben gehad met mensen die levende vaccins hebben gekregen binnen 7 dagen na dag 1 van BKM120 (zie Bijlage B).
6. Patiënten die kruidengeneesmiddelen en bepaalde soorten fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Fruit omvat de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappels, grapefruit, pomelo's of exotische citrusvruchten.
7. Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. De behandeling met erytropoëtine of darbepoëtine, indien gestart ≥2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet.
8. Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling kunnen niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Zie tabel 12B voor een lijst van verboden QT-verlengende geneesmiddelen met risico op torsades de pointes.
9. Patiënten die chronische steroïden (of andere immunosuppressiva) gebruiken die niet kunnen of willen stoppen. Opmerking: Topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan. Ook een korte kuur met corticosteroïden voor gebruik als anti-emeticum voorafgaand aan/tijdens chemotherapie, of indien nodig om longontsteking te behandelen, is toegestaan.
10. Patiënt heeft slecht gecontroleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus
11. Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor het beoordelen van de stemming van de patiënt: medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of -gedachten, of moord/moordzuchtige gedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)) of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM-IV) komen niet in aanmerking. Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. ≥CTCAE graad 3 angst, Voldoet aan de afkapscore van ≥ 10 op de 9-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9) of een afkapscore van ≥15 op de 7-item, gegeneraliseerde angststoornis (GAD-7 ) stemmingsschaal, of wie een positief antwoord van '1, 2 of 3' selecteert op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) wordt uitgesloten van de studeren, tenzij dit wordt overruled door de psychiatrische beoordeling.
12. Patiënten met diarree CTCAE v4 graad ≥2
13. Patiënt met een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie scan (MUGA) of echocardiogram (ECHO), QTc >480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule) Angina pectoris waarvoor het gebruik van anti-angineuze medicatie nodig is Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle kunnen worden gehouden met medicatie pericarditis.
14. Patiënt met een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende: myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie, voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (CHF) door New York Heart Association (NYHA) functionele classificatie III-IV, gedocumenteerde cardiomyopathie.
15. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
16. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie. Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van voorspelde longvolumes, koolmonoxidediffusiecapaciteit (DLco) en O2-verzadiging in rust op kamerlucht, worden overwogen om pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten.
17. Verminderde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 aanzienlijk kan belemmeren (bijv. IBD-malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm, ongecontroleerd braken of diarree).
18. Patiënten die ≤4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
19. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
20. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als BKM120, 5FU, leucovorine of oxaliplatine.
21. Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker
22. Graad ≥2 neuropathie bij baseline
23. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de baarmoederhals.
24. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken