BKM120 + mFOLFOX6 nei tumori solidi avanzati con carcinoma pancreatico della coorte di espansione

Criterio di inclusione:

Criterio di inclusione

1. Età ≥18 anni (nessun limite massimo di età)
2. Tumore solido avanzato confermato istologicamente refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard accettata. Nella determinazione iniziale dell'MTD, qualsiasi tipo di tumore solido è accettabile. Per la coorte di espansione 15 pazienti con carcinoma pancreatico metastatico non trattato.
3. Malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile) come determinato dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) per la determinazione dell'MTD. La malattia misurabile è richiesta per la coorte di espansione.
4. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito: conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/μL, piastrine ≥100.000/μL, emoglobina > 9 g/dL (trasfusione consentita), bilirubina totale entro il range normale o ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤3 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata. AST(SGOT)/ALT(SGPT) entro i limiti normali (WNL), ad eccezione dei pazienti con coinvolgimento tumorale del fegato che devono avere AST e ALT ≤3 X ULN Creatinina sierica ≤1,5 ​​X ULN O clearance della creatinina nelle 24 ore ≥60 mL /min Livelli di amilasi e lipasi WNL Glicemia plasmatica a digiuno ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) WNL (non è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna).
6. Metastasi cerebrali consentite se: è stato somministrato un trattamento diretto al SNC; Fuori dalla terapia diretta al SNC >3 mesi; E la malattia del sistema nervoso centrale è stata clinicamente e radiograficamente stabile per almeno 8 settimane e il paziente non riceve terapia con corticosteroidi
7. Aspettativa di vita ≥12 settimane
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
9. Nessun limite al numero precedente di chemioterapie citotossiche fornito tempo dall'ultima dose della terapia precedente (prima del Giorno 1 del trattamento in studio): Chemioterapia citotossica ≥ la durata del ciclo più recente del regime precedente (con un minimo di 4 settimane per tutti, tranne un minimo di 6 settimane per nitrosourea, mitomicina-C) Terapia biologica (ad es. anticorpi) ≥4 settimane ≥5 X emivita di una piccola molecola terapeutica (ad es. inibitore della tirosina chinasi [TKI])
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
11. Le donne in età fertile (WOCBP) e tutti gli uomini devono essere disposti e in grado di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo a doppia barriera); WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima del giorno 1 del trattamento.
12. Il paziente deve essersi ripreso da tutte le tossicità reversibili correlate al precedente trattamento ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado 1

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con storia di precedente trattamento con un inibitore PI3K
2. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali al momento o entro i limiti di tempo sopra specificati prima del giorno 1 dello studio.
3. Pazienti con coagulopatie note e coloro che richiedono anticoagulanti terapeutici con anticoagulanti cumarinici
4. Pazienti in terapia con inibitori forti o moderati del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 che non possono o non vogliono interrompere durante il periodo dello studio (vedere Appendice B per l'elenco). Si noti che è consentito il co-trattamento con deboli inibitori del CYP3A4.
5. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi o che hanno stretto contatto con persone che hanno ricevuto vaccini vivi entro 7 giorni dal giorno 1 di BKM120 (vedere Appendice B).
6. - Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I frutti includono gli inibitori del CYP3A, arance di Siviglia, pompelmi, pomeli o agrumi esotici.
7. Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoietina, se iniziata ≥2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata.
8. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento alla tabella 12B per un elenco di farmaci proibiti che prolungano l'intervallo QT con rischio di torsione di punta.
9. Pazienti che assumono steroidi cronici (o altri agenti immunosoppressori) che non possono o non vogliono sospenderli. Nota: sono consentite applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray per inalazione (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari). Inoltre, è consentito un breve ciclo di corticosteroidi da utilizzare come antiemetico prima/durante la chemioterapia o, se necessario, per gestire la polmonite.
10. Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato o un diabete mellito indotto da steroidi
11. Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente: storia clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria, o omicidio/ideazione omicida (rischio immediato di arrecare danno ad altri)) o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi (definiti secondo il DSM-IV) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio. Ansia di grado 3 CTCAE, soddisfa il punteggio limite di ≥ 10 nel questionario sulla salute del paziente a 9 voci (PHQ-9) o un punteggio limite di ≥ 15 nel disturbo d'ansia generalizzato a 7 voci (GAD-7) ) scala dell'umore, o chi seleziona una risposta positiva di '1, 2 o 3' alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) sarà escluso dal studio a meno che non sia annullato dalla valutazione psichiatrica.
12. Pazienti con diarrea di grado CTCAE v4 ≥2
13. Pazienti con malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO), QTc >480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF) , Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci antianginosi, Aritmie ventricolari ad eccezione di contrazioni ventricolari premature benigne, Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci, Anomalia della conduzione che richiede un pacemaker Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca, Sintomatica pericardite.
14. Paziente con una storia di disfunzione cardiaca che include uno dei seguenti: Infrazione miocardica negli ultimi 6 mesi documentata da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF, Storia di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) documentata dal New York Heart Associazione (NYHA) classificazione funzionale III-IV, cardiomiopatia documentata.
15. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva. Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicati, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare, comprese le misure dei volumi polmonari previsti, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco) e la saturazione di O2 a riposo nell'aria ambiente, per escludere polmonite o infiltrati polmonari.
17. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può compromettere in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad esempio, sindrome da malassorbimento della malattia dell'intestino irritabile [IBD], resezione dell'intestino tenue, vomito incontrollato o diarrea).
18. - Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
19. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
20. Storia di reazione allergica attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a BKM120, 5FU, leucovorin o oxaliplatino.
21. - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore
22. Neuropatia di grado ≥2 al basale
23. Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice.
24. Donne in gravidanza o in allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite