BKM120 + mFOLFOX6 em Tumores Sólidos Avançados com Coorte de Expansão de Câncer de Pâncreas

Critério de inclusão:

Critério de inclusão

1. Idade ≥18 anos (sem limite de idade superior)
2. Tumor sólido avançado histologicamente confirmado que é refratário à terapia padrão ou para o qual não há terapia padrão aceita. Na determinação inicial do MTD, qualquer tipo de tumor sólido é aceitável. Para a coorte de expansão, 15 pacientes com câncer pancreático metastático não tratado.
3. Doença mensurável ou não mensurável (mas avaliável) conforme determinado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST 1.1) para determinação do MTD. Doença mensurável é necessária para a coorte de expansão.
4. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/μL, Plaquetas ≥100.000/μL, Hemoglobina > 9g/dL (transfusão permitida), Bilirrubina total dentro da faixa normal ou ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤3 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada. AST(SGOT)/ALT(SGPT) dentro dos limites normais (WNL), exceto para pacientes com envolvimento tumoral do fígado que devem ter AST e ALT ≤3 X LSN Creatinina sérica ≤1,5 ​​X LSN OU depuração de creatinina de 24 horas ≥60 mL /min Níveis de amilase e lipase WNL Glicemia plasmática em jejum ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Cálcio total (corrigido para albumina sérica) WNL (não é permitido o uso de bisfosfonatos para controle de hipercalcemia maligna).
6. Metástases cerebrais são permitidas se: tratamento direcionado ao SNC foi administrado; Fora da terapia dirigida ao SNC >3 meses; E a doença do SNC tem estado clínica e radiograficamente estável por pelo menos 8 semanas e o paciente não está recebendo corticoterapia
7. Expectativa de vida ≥12 semanas
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
9. Sem limite para o número anterior de quimioterapias citotóxicas desde a última dose da terapia anterior (antes do Dia 1 do tratamento do estudo): Quimioterapia citotóxica ≥ a duração do ciclo mais recente do regime anterior (com um mínimo de 4 semanas para todos, exceto mínimo de 6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C) Terapia biológica (p. anticorpos) ≥4 semanas ≥5 X meia-vida de uma pequena molécula terapêutica (por exemplo, inibidor de tirosina quinase [TKI])
10. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
11. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e todos os homens devem estar dispostos e aptos a usar métodos contraceptivos apropriados (método de barreira dupla); WOCBP deve ter teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes do primeiro dia de tratamento.
12. O paciente deve ter se recuperado de todas as toxicidades reversíveis relacionadas ao tratamento anterior, exceto alopecia e neuropatia de grau 1

Critério de exclusão:

1. Pacientes com histórico de tratamento prévio com um inibidor de PI3K
2. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental atualmente, ou dentro dos limites de tempo especificados acima antes do dia 1 do estudo.
3. Pacientes com coagulopatias conhecidas e aqueles que requerem anticoagulação terapêutica com anticoagulantes derivados da cumarina
4. Pacientes em uso de inibidor(es) forte ou moderado de CYP3A4 ou indutor(es) de CYP3A4 incapazes ou não dispostos a descontinuar durante o período de estudo (consulte o Apêndice B para obter uma lista). Observe que o co-tratamento com inibidores fracos do CYP3A4 é permitido.
5. Pacientes que receberam vacinas vivas ou que tiveram contato próximo com pessoas que receberam vacinas vivas dentro de 7 dias do dia 1 do BKM120 (consulte o Apêndice B).
6. Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. As frutas incluem os inibidores do CYP3A, laranjas de Sevilha, toranjas, toranjas ou frutas cítricas exóticas.
7. Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada ≥2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada.
8. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte a tabela 12B para obter uma lista de medicamentos proibidos que prolongam o intervalo QT com risco de Torsades de Pointes.
9. Pacientes em uso crônico de esteroides (ou outros agentes imunossupressores) que não podem ou não querem descontinuar. Observação: aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares) são permitidas. Além disso, é permitido um curso curto de corticosteróide para uso como antiemético antes/durante a quimioterapia ou, se necessário, para controlar a pneumonite.
10. O paciente tem diabetes mellitus mal controlado ou diabetes mellitus induzido por esteroides
11. Pacientes com os seguintes transtornos do humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente: história clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, uma história de tentativa ou ideação suicida, ou homicídio/ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definidos de acordo com o DSM-IV) não são elegíveis. Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo. Ansiedade de Grau 3 ≥CTCAE, Atende à pontuação de corte de ≥ 10 no Questionário de Saúde do Paciente de 9 itens (PHQ-9) ou uma pontuação de corte de ≥15 no Transtorno de Ansiedade Generalizada de 7 itens (GAD-7 ) escala de humor, ou que selecionar uma resposta positiva de '1, 2 ou 3' para a questão número 9 sobre o potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9) será excluído do estudo, a menos que anulado pela avaliação psiquiátrica.
12. Pacientes com diarreia CTCAE v4 grau ≥2
13. Paciente com doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO), QTc >480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF) , Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa, Arritmias ventriculares, exceto para contrações ventriculares prematuras benignas, Arritmias supraventriculares e nodais que requerem um marca-passo ou não controladas com medicamentos, Anormalidade de condução que requer um marca-passo Doença valvular com comprometimento documentado da função cardíaca, Sintomático pericardite.
14. Paciente com história de disfunção cardíaca incluindo qualquer um dos seguintes: Infração miocárdica nos últimos 6 meses documentada por enzimas cardíacas persistentemente elevadas ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função LVEF, História de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) documentada pelo New York Heart Classificação funcional III-IV da Associação (NYHA), cardiomiopatia documentada.
15. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
16. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em andamento. Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLco) e saturação de O2 em repouso em ar ambiente, devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares.
17. Função GI prejudicada ou doença GI que pode prejudicar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, síndrome de má absorção da doença do intestino irritável [DII], ressecção do intestino delgado, vômito descontrolado ou diarreia).
18. Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo ≤4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
19. Pacientes que passaram por cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
20. História de reação alérgica atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante a BKM120, 5FU, leucovorina ou oxaliplatina.
21. O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador
22. Neuropatia de grau ≥2 no início do estudo
23. História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero.
24. Mulheres grávidas ou lactantes ou adultos com potencial reprodutivo que não empregam um método eficaz de controle de natalidade